MicroRNA(miRNA)是一类内源性非编码的单链小分子RNA,在转录后水平调控基因的表达。现在,随着循环miRNAs概念的提出,miRNAs不仅是细胞内基因转录和表达的调节分子,还是细胞之间信息传递的信号分子。而分泌miRNA是其中细胞主动分泌、有功能的一类循环miRNA,是介乎于自分泌、旁分泌和内分泌等细胞交流途径之间的、兼具每种细胞交流模式特点的新型的细胞间交流通讯的媒介。最近的研究表明,多种细胞释放的microvesicle(MV)可以作为分泌miRNA的运输工具将miRNA输送到临近或远端靶细胞中。这些外源miRNA可以像内源miRNA那样调控靶基因的表达和受体细胞的功能。在肿瘤发展过程中,免疫系统扮演着关键的角色,肿瘤细胞和免疫细胞之间可以通过释放各种信号等产生紧密的相互作用。在肿瘤微环境中,肿瘤细胞不仅能释放抗原促进T细胞的活化,而且能与肿瘤浸润区的天然免疫细胞相互作用释放细胞因子使T细胞分化和增殖,其中,调节性T细胞的增殖会导致机体的免疫抑制和免疫耐受,最终导致肿瘤的免疫逃逸。而肿瘤促进调节性T细胞增殖的机制尚不清楚。在肿瘤不同部位的微环境的刺激下,巨噬细胞可以产生不同的因子参与调控肿瘤生长、浸润、血管新生和转移,促进了肿瘤的发生发展。形成这种情况的原因也需要进一步地研究。既然分泌miRNA也是细胞间交流的媒介,或许肿瘤细胞和免疫细胞之间相互作用而导致的肿瘤发展和免疫逃避,也可能是miRNA介导的。首先,我们研究了肿瘤细胞分泌的miRNA对免疫系统的作用。我们的研究发现发现肿瘤病人和肿瘤小鼠中miRNA-214的表达和分泌增加,并且分泌的miRNA主要存在于MV中。接着,我们在体外体内实验中证明了肿瘤细胞LLC分泌的miR-214能包裹在MV中进入小鼠的CD4~+T细胞,使其中的miR-214的水平上升且内源性miR-214不变。令人惊奇的是,体外体内实验中肿瘤细胞LLC分泌的miR-214能够靶向CD4~+T细胞中的PTEN,抑制PTEN的表达,从而诱导调节性T细胞的增殖。总之,我们的结果证明了肿瘤细胞分泌的miRNA可以通过包裹在MV中进入循环系统,进入外周CD4~+T细胞,促进调节性T细胞的增殖,造成机体的免疫抑制。这可能是肿瘤发生时调节性T细胞的增殖并发生免疫抑制现象的一种机制。其次,我们研究了免疫细胞分泌的miRNA对肿瘤的作用。首先,我们发现了在M1型或M2型巨噬细胞中表达水平高的miRNA,这些高表达的miRNA如果分泌出来可能会对周围的生理病理状况有影响。我们发现miR-150在M2型巨噬细胞和类M2型的肿瘤相关巨噬细胞中有较高的水平,而已经证明人单核巨噬细胞(THP-1)分泌的miR-150可以促进内皮细胞(HMEC-1)的迁移,所以肿瘤相关巨噬细胞分泌的miR-150可能通过影响血管生成来影响肿瘤的生长。我们的实验证明了 THP-1分泌的富含miR-150的MV能够促进肿瘤血管生成和肿瘤生长。而THP-1的MV在体外实验中能促进HMEC-1的成环,体内实验中可以促进小鼠体内毛细血管的生成,并且证明了是MV中分泌的miR-150的作用。接着我们发现293T细胞的MV中包裹miR-150的反义寡聚核酸(ASO)能在小鼠体内减少肿瘤的血管生成,抑制肿瘤生长。我们的实验首次证明了巨噬细胞分泌的miR-150能促进内皮细胞的成环、体内血管的生成并且能促进肿瘤血管新生和肿瘤的生长,而降低血管内皮细胞中的miR-150能减少肿瘤微环境中血管的生成,减缓肿瘤的生长。所以,免疫细胞分泌的miRNA能影响肿瘤的发生发展。综上所述,我们发现了分泌miRNA可以作为一类新的信号分子影响肿瘤与免疫系统之间的相互作用。对细胞分泌的miRNA的了解将丰富对miRNA生物学功能的认识,将有助于人们了解细胞间信号传递的本质,从而对免疫反应和肿瘤发生等生物过程有更全面的认识。