安贝生坦是由美国丹佛Myogen生物制药公司开发的一种用于治疗肺动脉高压的选择性内皮素受体拮抗剂,通过ETA受体竞争性结合实验,发现安贝生坦具有很强的ETA受体拮抗活性。但是现有的安贝生坦工艺合成路线操作复杂,合成条件比较苛刻,原料成本较高,不能满足市场需求。例如,三氟化硼乙醚须在无氧无水条件下进行,且使用时要非常小心。采用的手性拆分对氯苯乙胺是BASF的工艺副品,在国内市场未能找到供应商,极大限制了此类药物的应用。本实验合成方法和前人相比,在合成方法上做了大胆的改进,通过改变反应试剂和溶剂,以二苯甲酮和氯乙酸甲酯为起始原料,经过Darzens反应,环氧化开环反应,酯碱性水解反应,手性拆分反应,亲核取代反应,成功合成出具有S活性构型的安贝生坦。本文采用对甲苯磺酸一水合物代替反应要求极为苛刻的三氟化硼乙醚做醇解反应的催化剂;采用市场来源广泛,价格较为低廉的L-脯氨酸甲酯盐酸盐作为手性拆分剂,对2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸进行手性拆分,经手性柱测定化合物的纯度可知,ee值可以达到96%以上。本文对工艺合成路线进行优化,对影响每一步反应收率因素进行了分析讨论。采用单因素的方法确定了Darzens反应最佳反应温度为0℃,反应时间为6h,最佳反应溶剂为甲基叔丁基醚;环氧化开环反应确定对甲苯磺酸一水合物为该步反应的催化剂,催化剂最佳用量为3mmol,反应时间为5h;酯水解反应过程中最佳反应温度94℃,反应时间为3h,最佳碱性水解试剂为氢氧化钾;手性拆分反应中,甲基叔丁基醚的最佳用量为30ml,最佳反应时间为3h,2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯丙酸(5)与拆分试剂L-脯氨酸甲酯盐酸盐(7)最佳摩尔投料比为1:1.2;亲核取代反应中,最佳碱性试剂为氢化钠,溶剂为N,N-二甲基甲酰胺,最佳反应最佳时间为6h。本文还通过改变操作步骤,对反应路线重新设计,通过对比分析得出此方法在工艺上不可取的原因。在实验室的条件下对安贝生坦的制备完成5L,10L的放大实验研究,放大实验对产品的产率和纯度都有提升。以市场上供应的原材料价格为基础对本工艺的原料成本进行了核算,得出对溶剂进行回收的重要性。目标产物安贝生坦最终经过紫外光谱法,熔点测定法,红外光谱法,核磁共振方法检测分析,结构正确。