背景与目的:脊髓损伤（Spinal cord injury,SCI）会导致严重的,甚至永久性的神经损伤,造成肢体瘫痪、感觉丧失、大小便失禁等症状。该疾病发病率高、致残率高、医疗费用昂贵,给家庭和社会带来沉重的负担。但目前临床治疗手段有限,SCI仍然是一种难以治愈的神经系统疾病。近年来细胞移植显示出良好的SCI治疗效果,其中人脐带间充质干细胞（human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells,hUC-MSCs）尤其具有吸引力,它在免疫调节、抗炎、抗细胞凋亡、促进轴突和髓鞘再生等方面具有出色的效果,但其治疗脊髓损伤的分子机制尚不清楚。因此探究hUC-MSCs治疗脊髓损伤的分子机制,寻找潜在的药物靶点成为当务之急。方法与结果:首先,我们建立了亚急性不完全性胸段脊髓损伤大鼠模型,对其鞘内移植hUC-MSCs进行治疗。通过一系列行为学分析、后肢运动诱发电位（motor evoked potrential,MEP）监测和免疫组织化学实验评估了 hUC-MSCs对SCI修复的作用。进一步,对 SCI 亚急性期（subacutephase of SCI,sub-SCI）用（+MSC）或不用（+PBS）细胞治疗的 0、1、2 和 4 周（weeks post-transplantation,wpt）大鼠损伤部位的脊髓组织,以及正常大鼠（Intact）的脊髓节段进行了全转录组测序和生物信息学分析,筛选出了 hUC-MSCs治疗SCI的差异基因。转录组分析结果显示,GABAergic突触通路基因在SCI后hUC-MSCs激活基因中显著富集。因此我们采用腺相关病毒介导的神经元特异性表达系统在体内筛选出促进脊髓损伤功能恢复的γ-氨基丁酸A型受体亚基（γ-aminobutyric acid type A receptor,GABAAR）。对GABAAR主要亚基的功能鉴定发现Gabrb3和Garbg2具有促进SCI后运动和电生理恢复的作用。此外,还发现K+/Cl-协同转运蛋白2（K+/Cl-cotransporter 2,KCC2）联合Gabrb3或Garbg2作用,均能显著增强SCI的治疗效果。最后,我们通过慢病毒介导的高表达或敲低脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）的转基因 hUC-MSCs,进行成熟皮层神经元轴突划痕后共培养实验以及SCI大鼠鞘内移植治疗,分别在体外和体内证实了 hUC-MSCs通过分泌BDNF增强受损脊髓中GABAAR亚基的表达,促进脊髓损伤功能恢复。研究结论:我们的研究结果揭示了 hUC-MSCs通过BDNF协同上调GABAAR亚基β3、γ2和KCC2,促进脊髓损伤修复的新模式;且提示恢复受损神经元的兴奋/抑制平衡对脊髓神经回路的重建具有重要意义。本项研究还发现了一种潜在的组合方法,即同时靶向关键亚基β3或γ2与KCC2,这为有效治疗脊髓损伤的药物研发提供了新思路。