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导致人类感染艾滋病的病原体是人类免疫缺乏病毒（HIV）,而在HIV病毒复制过程中,逆转录酶（Reverse transcriptase,RT）起着决定性的作用。目前,以HIV RT为靶点设计高选择性的抗艾滋病毒药物,是国内外药物研究开发的热点。奈韦拉平为代表的二吡啶并二氮杂卓酮类化合物作为非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）,以其较小的毒副作用和良好的治疗效果一直颇受研究者青睐。最近研究报道,对于奈韦拉平取代基上的结构修饰能够一定程度上提高改类化合物的抗HIV活性。因此,本课题希望将计算机辅助药物设计方法与传统药物化学方法相结合,基于药物靶点的三维结构和构效关系,通过合理化设计寻找并合成新的抗HIV药物。 基于构效关系,选择HIV RT为靶点,以奈韦拉平为先导化合物设计一系列二吡啶并二氮杂卓酮类化合物。考虑到逆转录酶非底物结合部位（NNBP）的疏水性氨基酸残基环境及其与逆转录酶结合时疏水口袋上部尚有未被利用的空间,在奈韦拉平的R11位引入N,O杂原子,希望与胺基酸残基形成氢键作用,与逆转录酶更好的结合,以提高活性;在N-5位引入甲基起协同作用;R4为H或甲基,考察取代基对亲脂性的影响;设计了一系列目标化合物,针对HIV逆转录酶与非核苷酸结合位点进行分子对接,虚拟筛选出候选分子;此外,借助上海药物所的药物筛选的平台,在更大程度上寻找该类化合物可作用的病毒靶标,为进一步的实验研究提供指导作用。 同时,以2-氯烟酸和2-氯氨基吡啶为起始原料,经酰化、芳香氯的胺解、胺的N-芳基化闭环、N-甲基化和脱苄基合成了两个关键中间体5,11-二氢-5-甲基-6H-二吡啶[3,2-b∶2′,3′-e][1,4]二氮杂卓-6-酮和5,11-二氢-4,5-二甲基-6H-二吡啶[3,2-b∶2′,3′-e][1,4]二氮杂卓-6-酮,最后亲核取代得到14个尚未见文献报道的目标化合物,结构通过IR、MS、1H-NMR进行了表征。比较了两种不同路线合成中间体5,11-二氢-5-甲基-6H-二吡啶[3,2-b∶2′,3′-e][1,4]二氮杂卓-6-酮,发现苄基对位给电子基的存在有利于苄基脱去。对中间体5,11-二氢-5-甲基-6H-二吡啶[3,2-b∶2′,3′-e][1,4]二氮杂卓-6-酮的合成工艺进行了优化,中间体总收率为61.2%,比文献值提高了20个百分点。