HBXIP通过调控线粒体代谢参与肺癌进展的作用机制研究

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背景:全球范围内,肺癌是发病率和死亡率增长最快的癌症类型,给医疗系统极大负担,其中以非小细胞肺癌最为常见。传统治疗手段(手术、化疗或放疗)治疗效果不尽如人意,且副作用较大。乙肝病毒x蛋白结合蛋白(HepatitisB virus X-interactingprotein,HBXIP)在多种癌症中发现上调,促进乳腺癌、宫颈癌、肝癌等生长和转移。过去十年间的研究揭示了代谢改变和癌症进展之间的新联系,肿瘤细胞在肿瘤发生和转移过程中会改变其代谢结构,表现出严格调控的代谢可塑性。近年来癌症药物的发现领域集中在代谢途径抑制剂上,研究肺癌进展中的代谢重编程及其机制,能够为药物的研发、创新及联用提供理论基础。目的:探究HBXIP在非小细胞肺癌发生发展中的作用;探究HBXIP在肺癌细胞的代谢中是否发挥了重要的调控作用;探究HBXIP调控肺癌细胞代谢从而参与肺癌进展的分子机制。方法:(1)通过TCGA数据库分析HBXIP与肺癌的相关性;(2)利用构建的过表达HBXIP的H1975肺癌细胞株和敲减HBXIP的H1299肺癌细胞株,通过MTS法、Transwell实验、流式等方法检测HBXIP表达对于肺癌细胞表型的作用;(3)通过 Seahorse、Confocol、Western Blot、Co-IP 等方法探究 HBXIP 调控肺癌细胞线粒体代谢及其机制。结果:数据分析发现HBXIP在肺癌中高表达并与其不良预后有关。我们通过MTS法检测发现HBXIP过表达促进肺癌细胞生长,流式检测细胞周期和凋亡发现HBXIP促进肺癌细胞生长、抑制凋亡。Real-time PCR结果显示HBXIP上调肺癌细胞干性。Transwell实验显示HBXIP高表达的肺癌细胞迁移能力增强,同时Western Blot检测发现EMT相关上皮细胞标志分子下调、间质细胞标志分子上调。通过蛋白水平的检测发现,HBXIP能够抑制mTOR信号通路激活自噬。HBXIP明显抑制肺癌细胞线粒体呼吸功能并促进糖酵解,这一作用可能通过HBXIP与NDUFV2相互作用实现。意义:HBXIP参与肺癌的发生发展,在其中起到了重要的促进作用,可以作为肺癌早期诊断标志物之一。我们首次将HBXIP与线粒体联系起来,阐明了 HBXIP可以通过与NDUFV2相互作用以抑制线粒体功能,进而实现对肺癌进程的促进作用。
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