【摘 要】
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目的:体内尿酸浓度过高时将导致高尿酸血症（hyperuricemia,HUA）,进而诱发痛风（gout）。降低血清中尿酸含量是防治高尿酸血症与痛风的首要方法,临床上常用的药物有3类:黄嘌呤氧化酶抑制剂（xanthine oxidase inhibitor,XOI）、促尿酸排泄药物和尿酸分解酶。黄嘌呤氧化酶抑制剂是降尿酸一线用药,临床多用别嘌呤醇（allopurinol）和非布司他,但它们均存在较大
【基金项目】
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国家重点研发计划中医药现代化研究专项（2019YFC1711000）
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目的:体内尿酸浓度过高时将导致高尿酸血症（hyperuricemia,HUA）,进而诱发痛风（gout）。降低血清中尿酸含量是防治高尿酸血症与痛风的首要方法,临床上常用的药物有3类:黄嘌呤氧化酶抑制剂（xanthine oxidase inhibitor,XOI）、促尿酸排泄药物和尿酸分解酶。黄嘌呤氧化酶抑制剂是降尿酸一线用药,临床多用别嘌呤醇（allopurinol）和非布司他,但它们均存在较大的毒副作用。为了寻找新的高效、低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂,拟建立黄嘌呤氧化酶抑制剂-薄层色谱-尿酸-磷钨酸-生物自显影筛选体系并对瓜蒌子提取物进行活性导向分离。方法:本论文以黄嘌呤氧化酶为作用靶点,建立了黄嘌呤氧化酶抑制剂薄层色谱-尿酸-磷钨酸-生物自显影筛选体系。课题组前期实验表明,瓜蒌子具有抑制黄嘌呤氧化酶或者清除超氧阴离子（O2·-）的活性,因此对瓜蒌子提取物进行活性筛选及化学成分研究。1.建立黄嘌呤氧化酶抑制剂薄层色谱-尿酸-磷钨酸-生物自显影筛选体系为了解决黄嘌呤氧化酶抑制剂薄层色谱-NBT-生物自显影筛选体系专属性不强的问题,本文建立了黄嘌呤氧化酶抑制剂-薄层色谱-尿酸-磷钨酸-生物自显影筛选体系。对测定波长、薄层板种类、反应时间、显色时间等实验参数进行了优化,并应用响应曲面法对酶浓度、底物浓度和显色剂的稀释倍数进行了优化,然后对该方法进行了方法学考察。2.采用黄嘌呤氧化酶抑制剂筛选体系对瓜蒌子提取物进行活性导向分离应用该模型对瓜蒌子提取物进行活性导向分离,通过传统柱色谱和薄层制备等分离方法进行分离,通过核磁共振、质谱、X单晶衍射等技术对其结构进行鉴定;通过细胞实验对其活性进行验证,检测其在缺氧条件下是否具有对H9C2细胞的保护作用以及对HIF-1基因的调控作用;通过薄层扫描对3,29-二苯甲酰基栝楼仁三醇进行生物定量分析。结果:方法学考察结果表示该筛选方法精密度、稳定性良好;应用此方法从瓜蒌子中分离了 5个活性化合物:3,29-二苯甲酰基栝楼仁二醇（1）,3-O-benzoyl-29-O-acetatekarounidiol（2）,7α-methoxymultiflor-8-ene-3α,29-diol 3,29-dibenzoate（3）,3,29-二苯甲酰基表栝楼仁三醇（4）,3,29-二苯甲酰基栝楼仁三醇（5）,并鉴定其结构,其中化合物4为新化合物;细胞实验结果显示化合物1、4、5在缺氧条件下对H9C2细胞有明显保护作用,并且可以促进HIF-1基因在缺氧条件下的表达,化合物5在20 μM时与阳性药（别嘌呤醇）的作用相当;经计算,1 mM 3,29-二苯甲酰基栝楼仁三醇（5）表现出与0.06 mM别嘌呤醇等效的黄嘌呤氧化酶抑制活性。结论:该体系能快速、高效地对具有抑制黄嘌呤氧化酶活性的化合物进行筛选,并且具有良好的专属性、稳定性和耐用性,为寻找潜在的黄嘌呤氧化酶抑制剂提供了一种简便、高效的方法。
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