【摘 要】
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背景:成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor,FGFR）是肿瘤的泛瘤谱分子分型激酶酶靶。其异常激活多环节促进肿瘤生长转移、介导肿瘤耐药。FGFR抑制剂近年在临床取得了突破,目前有3个FGFR靶向抑制剂获批上市,用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌或FGFR3突变的膀胱癌;此外,肿瘤领域有30余个FGFR相关靶点药物进入临床研究阶段。但FGFR抑制剂
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背景:成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor,FGFR）是肿瘤的泛瘤谱分子分型激酶酶靶。其异常激活多环节促进肿瘤生长转移、介导肿瘤耐药。FGFR抑制剂近年在临床取得了突破,目前有3个FGFR靶向抑制剂获批上市,用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌或FGFR3突变的膀胱癌;此外,肿瘤领域有30余个FGFR相关靶点药物进入临床研究阶段。但FGFR抑制剂临床疗效并不理想,客观有效率（ORR）只有20-40%,有原发性耐药的患者;而且即使FGFR抑制剂治疗有效的患者在用药一段时间后也会发生获得性耐药,导致肿瘤复发。因此亟需布局FGFR抑制剂疗效监控标志物,尤其是无创的疗效监控标志物。方法:本论文使用了 6种FGFR依赖的肿瘤细胞,包括4种FGFR抑制剂敏感的肿瘤细胞（NCI-H1581、NCI-H716、RT112 和 Hep3B）以及 2 种 FGFR 抑制剂耐药的肿瘤细胞（原发耐药肿瘤细胞NCI-H2444、获得性耐药肿瘤细胞NCI-H1581/AR）,检测了肿瘤细胞的增殖情况、皮下移植瘤的生长情况,并检测了对应的18F-FDG探针摄取情况。此外,为了检测具体调控机制,我们使用了抑制剂或siRNA干扰对mTOR/PLCγ/MEK-ERK通路进行干扰或抑制。结果:本论文采用基于质谱的蛋白质组学技术对FGFR抑制剂处理的敏感肿瘤细胞中蛋白质组进行了检测分析,我们发现细胞中与葡萄糖代谢高度相关的关键代谢分子己糖激酶2（Hexokinase 2,HK2）、葡萄糖转运蛋白3/14（Glucose Transporter Type 3/14,GLUT3/14）发生了显著的下调,这两类分子也是与FDG捕获高度相关的关键因素,这提示我们敏感肿瘤细胞中,FGFR抑制可能影响葡萄糖代谢相关探针18F-FDG摄取。接着我们拓展肿瘤细胞、抑制剂,发现伴随细胞增殖抑制,FGFR抑制剂能够一致降低细胞中18F-FDG摄取水平;与之相对FGFR耐药体系（原发性耐药和获得性耐药细胞株）中并无上述变化。进而我们发现在FGFR抑制剂敏感的肿瘤细胞株中,FGFR的抑制主要一致下调了 HK2的水平,进一步分子机制研究首次揭示了 FGFR抑制主要通过下调mTOR通路活化、抑制HK2的转录水平,从而下调了 HK2蛋白表达,降低了18F-FDG摄取。而FGFR其他经典下游通路（PLCγ通路、MEK-ERK通路）、以及前期发现的关键下游分子c-Myc并不贡献FGFR抑制诱导的HK2的下调。最后我们采用体内FGFR抑制剂敏感、原发性耐药与获得性耐药的皮下移植瘤模型给予FGFR抑制剂验证,发现敏感型肿瘤对FGFR抑制剂响应,18F-FDG信号下降;但不论原发性耐药还是获得性耐药肿瘤模型对FGFR抑制剂不响应,18F-FDG信号无显著性变化。并且肿瘤组织的HK2水平降低,而耐药体系肿瘤组织的HK2水平及18F-FDG摄取不受影响。而且对移植瘤皮下模型采用动态给药-停药模式,发现18F-FDG PET成像可用于动态监测肿瘤对FGFR抑制剂的响应。结论:本课题首次揭示了在FGFR依赖的肿瘤中,抑制FGFR活化通过下调mTOR通路、抑制HK2的转录和蛋白水平,进而导致葡萄糖衍生物18F-FDG摄取降低的调控机制,提示了 FGFR治疗肿瘤的糖代谢重编程分子特征;基于本研究揭示的FGFR抑制与HK2/18F-FDG功能机制轴线,赋能18F-FDG PET作为监控肿瘤对FGFR抑制剂响应的影像标志物,可监测FGFR抑制剂疗效,区分原发性耐药,监控获得性耐药,实现无创、动态监控;该无创实时监控手段有望助力自主研发的FGFR候选新药临床疗效监控。
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