卵巢癌的发病率在妇科恶性肿瘤中位居第三，但其死亡率大于宫颈癌和子宫内膜癌之和，高居妇科肿瘤首位，严重威胁妇女健康。卵巢癌病理类型十分复杂，其发生发展机制目前仍不甚明确。糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）具有强大的抗炎和免疫抑制作用，并参与调节正常或发生恶性转化的细胞的增殖、分化、凋亡等生物学行为。糖皮质激素的作用主要通过糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）介导。作为配体依赖性的转录因子，GR能通过调节靶基因的表达产生生物效应。在卵巢癌中GR的阳性率高于雌、孕激素受体，提示GCs在卵巢癌的发生发展中可能有重要作用。本实验室前期的研究发现人工合成的糖皮质激素-地塞米松（Dexamethasone，Dex）可以诱导卵巢癌细胞发生变形，促进细胞与细胞外基质（Extracellular matrix, ECM）的黏附，抑制细胞的迁移和增强细胞对化疗药顺铂和紫杉醇的抵抗，从而促进细胞存活。但是迄今对其作用机制的了解还很有限，因此寻找介导GCs上述作用的靶基因，对于进一步阐明GCs在卵巢癌发生发展的作用及其机制，了解神经内分泌系统在肿瘤发生发展中的作用具有重要意义。黏蛋白Mucin1（简称MUC1）是一种广泛分布于正常上皮细胞顶端的跨膜黏蛋白，由细胞外的亚基和跨膜的β亚基构成。亚基是高度糖基化的，在细胞表面形成一层保护层，抵御细菌及酶等的攻击，同时可以起到润滑作用。β亚基的胞内区含有7个保守的酪氨酸残基，其中多数可以被磷酸化，并通过与相关蛋白的相互作用激活Ras-MEK-ERK通路，PI-3K/Akt通路、Wnt信号通路等多条信号转导通路，从而调节细胞的生长、增殖、黏附、存活和凋亡等。该蛋白能通过与其他多种膜蛋白的相互作用，调节细胞的增长、黏附、存活和侵袭转移。已证明MUC1在多种肿瘤细胞中表达异常，表现为表达量的增高、极性分布的消失，以及结构改变导致的糖基化不全而出现新的糖链及抗原表位。有报道与正常卵巢组织相比，卵巢癌中MUC1表达较高。MUC1的表达与卵巢癌的分级和预后密切相关，高表达的MUC1可以促进肿瘤的转移和侵袭。为了探讨Dex是否通过上调MUC1的表达来影响卵巢癌细胞的黏附、迁移以及对化疗药物的抵抗，本课题首先观察了Dex对卵巢癌细胞MUC1表达的影响。在此基础上用小片段RNA干扰技术干扰内源性MUC1的表达后，观察了在Dex存在或不存在条件下，细胞黏附、迁移、在化疗药存在下的细胞存活率以及PI-3K/Akt通路的激活情况，以明确MUC1是否介导了Dex促进黏附、抑制迁移和促进细胞存活等作用。我们首先在人卵巢癌细胞系中证实了Dex可以时间依赖性的上调MUC1mRNA和蛋白的表达。Dex处理细胞12小时MUC1-C蛋白表达就明显升高，48h可达对照的4倍左右。单独抑制MUC1的表达对卵巢癌细胞的黏附、细胞在化疗药作用下的存活以及对PI-3K/Akt通路激活程度均没有明显的影响，但可以明显降低卵巢癌细胞的迁移能力，表明MUC1具有促进卵巢癌细胞迁移的作用。进一步研究发现，抑制MUC1表达没有明显改变Dex抑制细胞迁移、促进细胞存活的作用，但可明显减弱Dex促黏附的作用，表明Dex上调MUC1至少部分介导了Dex促进卵巢癌细胞与ECM黏附的作用。我们还发现Dex能明显增加卵巢癌细胞中Akt的磷酸化水平，抑制MUC1的表达可以明显降低Dex的上述作用，表明MUC1参与了Dex导致的Akt的激活。以上结果进一步阐明了Dex上调MUC1与其调节卵巢癌细胞生物学作用的关系，有助于深入了解糖皮质激素对卵巢癌发生发展的影响及其机制。