本论文主要通过三部分科学研究的论述,从不同的方面阐述了药物发现新策略的发展以及在白血病靶标中的应用,在一定程度上对药物开发的传统方法提供了新的有效的启示。论文的第一部分是有关优势结构(Privileged Structure)在药物开发中的应用。药物先导化合物是药物研发过程中的第一步,也是目前药物开发的关键所在。对于药物先导化合物的研究越来越成为药物开发中的热点。自从1988年Evans等人提出有关优势结构(Privileged Structure)的概念后,优势结构对于现代药物开发产生了重大的影响,并且具有重大的科学指导意义。优势结构是指某一类化合物所共同拥有的片段,而基于这种片段衍生出的化合物分子对于多种生物受体靶标,如蛋白,都会产生良好的生物学功能。所以在现代药物研发过程中,基于优势结构的方法也在一定程度上增加了活性分子的命中率。从某种优势结构出发,衍生出一系列类药性分子,这类分子都具有与靶标之间良好的亲和性。同时,目前别构药物(Allosteric Drug)也成为药物开发中的一个热点。别构药物(Allosteric Drug)可以通过改变目的受体蛋白的结构进而影响其生物学功能而产生一定的生物学效应,从而抑制疾病的发生。本文通过对别构数据(mdl.shsmu.edu.cn/ASD)中活性别构有机小分子优势结构的提取与分析,发现活性别构有机小分子中的优势结构与作用方式,为进一步的别构药物开发提供优质药物母核和结构规律。论文的第二部分是有关人类药物清除率的预测。药物清除率是一种药代动力学的重要属性,对药物清除率进行预测的方法有很多,本论文第二章节主要使用种间异速生长法进行预测。种间异速生长法将基于动物得出的药物清除率数据外推到人上,从而得到人类的药物清除率。一般而言,种间异速放大法都是基于一些物理参数以及一些相关因子而进行预测。所以,物理参数和相关因子可以反映一种药物在人类和动物之间的种间差异,与此同时一些药物的分子描述符也会对它的清除率产生巨大影响,所以我们将使用动物药物清除率实验数据与分子描述符一起进行研究,利用遗传算法来行进分子描述符的选取,同时使用基于三个物种的清除率数据来进行SVM模型的建立以及后期相关分析。从我们得到的实验结果可以证明我们所采用描述符与动物数据来共同预测人类药物清除率的方法具有更好的预测效果。论文的第三部分主要发现了一系列可以抑制NHR2的小分子抑制剂。NHR2是近年来发现的又一个白血病致病因子,它存在于急性白血病中产生的融合蛋白AETFC中,而AETFC与基因的表达与活化有关,它具有多个DNA结合结构域,它可以定位在不同的靶基因上,从而调节基因的转录,进而引起白血病的发生。首先我们通过计算机辅助药物设计的方法,基于2014年解出的NHR2-N2B复合物共晶结构,选择了较为准确的位点,从SPECS公司(http://www.specs.net)和Chemdiv公司(http://www.chemdiv.com)提供的近150万个化合物数据库中挑选出了一系列小分子抑制剂,然后通过生物活性测试,选出了对于NHR2-N2B复合物具有良好抑制作用的小分子先导化合物,在此基础上,我们进一步研究了具有良好抑制效果的小分子与NHR2的相互作用机制,并且从构效关系方面解释了NHR2的抑制剂可以有效抑制蛋白活性的原因,从而提供了对于恶性白血病的作用靶标与小分子抑制剂,这种方法可以进一步为后续白血病的研究提供一定科学依据,更好的为白血病发生做出解释。