虽然传统的癌症治疗方法已经取得了一些可观的效果，但是完全治愈和消除癌症仍然是当前癌症治疗中的重大挑战之一。其中一个主要的原因就是癌症患者在临床化疗过程中对传统抗肿瘤药物产生的多药耐药性，最终导致临床化疗的失败以及肿瘤较高的复发率。另外，传统抗肿瘤药物对患者产生的毒副作用也是当前临床癌症治疗的一大弊端。纳米技术在药物递送系统中的应用有望解决上述问题并为肿瘤的有效治疗带来新的希望。基于纳米技术的药物递送系统可以克服传统化疗药物稳定性差、毒性高、特异性低等缺点，其独特的尺寸效应可以将纳米药物载体负载的抗肿瘤药物通过EPR效应被动靶向到肿瘤部位，有望提高抗肿瘤治疗效果。然而，临床中的纳米药物只能在一定程度上改善患者的整体存活率，还是无法达到显著提高患者整体存活率，甚至彻底治愈和消除肿瘤的目的。这主要是因为即使纳米药物能通过EPR效应到达肿瘤血管周围，复杂的肿瘤微环境依然会阻碍纳米药物到达靶向肿瘤细胞发挥作用。因此，增强抗肿瘤纳米药物在肿瘤实质中的渗透性是高效肿瘤治疗的一大挑战。　　聚合物纳米胶束具有提高药物溶解度、易于功能化修饰、稳定性高、尺寸较小等优点，可以显著提高对肿瘤的导向作用，增加药物在肿瘤部位的分布，而且小尺寸纳米胶束在细胞或组织中的渗透能力更强，有望增强抗肿瘤药物的治疗效果。基于此，我们设计合成了两种新型载药纳米胶束，以求提高纳米药物在肿瘤组织内部的渗透，进而达到高效肿瘤治疗的目的。　　1.我们设计合成了一条含有五个氨基酸的多肽，即CRGDK。该多肽具有CendR序列的典型结构R/KXXR/K，能够特异性地识别肿瘤血管和多种癌细胞表面过度表达的神经菌毛素-1(Nrp-1)受体，介导药物在肿瘤组织和细胞内部的高效积累和渗透，进而有效克服药物在肿瘤部位渗透性差的问题。我们利用马来酰胺基团修饰的脂材二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)与CRGDK多肽段N-末端的半胱氨酸相结合，得到修饰了肿瘤细胞靶向肽的DSPE-PEG2000，并利用该脂材包裹阿霉素形成了具有肿瘤靶向和渗透双重功能的纳米胶束。体外结果表明，该载药纳米胶束能特异性与Nrp-1受体结合，相比游离阿霉素而言其进入肿瘤细胞的能力更强，且对肿瘤细胞的杀伤能力更强。而且，体内实验进一步验证了该纳米胶束在肿瘤部位具有更好的靶向效果和渗透能力。　　2.我们设计合成了一种新型双亲性树形分子AmDM，主要由一个低代数的 PAMAM树形分子作为亲水端，两条C18烷基链作为疏水端。该双亲性树形分子可以通过自组装形成纳米胶束，内部疏水空腔可以用来负载抗肿瘤药物阿霉素。研究发现，双亲性树形分子独特的树枝状亲水末端可以有效增加内部疏水内核的空间，从而大大提高药物的载药量，阿霉素载药量可高达40％。制备得到的载药纳米胶束尺寸均一，粒径在10nm左右。正是由于其独特的小尺寸，使其具有较强的肿瘤渗透能力。实验证明，该载药纳米胶束能够有效避免药物外排泵的外排作用，大大提高药物在细胞中的积累并减少药物的外排，进而显著提高对耐药性肿瘤细胞的杀伤作用。此外，体内动物实验进一步证实该载药纳米胶束可以通过EPR效应在肿瘤部位有效富集，比游离阿霉素有更强的抗肿瘤效果，而且其可显著降低传统抗肿瘤药物阿霉素对机体的毒副作用。　　综上所述，小尺寸的纳米胶束(～10 nm)是一类很有应用潜力的纳米载体，有助于药物在肿瘤中的渗透。此外，在小尺寸纳米胶束表面修饰含有CendR基序的肿瘤细胞靶向肽能显著增强药物在肿瘤部位的积累和渗透。总的来说，本文的研究将为未来新型载药纳米递送系统的设计和构建提供重要的理论基础和参考价值。