人表皮生长因子受体（EGFR）是一个重要的药物靶标,在肿瘤细胞的信号转导途径中发挥重要作用。EGFR小分子抑制剂的合成是近年来抗肿瘤药物研究的一个热点,而嘧啶（Pyrimidine,C₄H₄N₂）类衍生物是广泛分布于人体及其他生物体内的一类重要生命物质,该类化合物显示的抗肿瘤、杀虫等多种生物活性,引起了医药和农业等领域的广泛关注。本论文以2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶为原料,结合计算机辅助药物设计手段,设计并合成了一系列的EGFR小分子抑制剂嘧啶类衍生物,并对这些合成的化合物的抗增殖活性、EGFR抑制活性以及细胞毒性进行了系统的测试,简述如下。首先用丙二酸二乙酯和硝酸胍作为反应原料通过亲核加成-消除反应（环化）合成原料中间体2-氨基-4,6-二羟基嘧啶。然后,再通过氯化反应和烷氧基化反应合成2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶（1）。以2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶（1）为原料,连接上不同取代基的哌嗪环,合成了一系列18个（3a-3r）新型的N-（4,6-二甲氧基嘧啶-2-基）-2-（4-苯基哌嗪）乙酰胺衍生物。对所有化合物都利用核磁共振氢谱和质谱检测手段进行了结构表征,又通过X-射线单晶衍射结构分析确定了2个化合物的分子结构。对所合成的18个新型化合物进行了系统的活性筛选,并对筛选结果进行了构效关系研究。对活性筛选结果进行分析得出,合成的18个新型嘧啶类衍生物均表现出良好的抗肿瘤细胞增值活性以及对EGFR的抑制活性,其中部分化合物表现出高效、低毒的特性,与阳性对照Erlotinib(IC₅₀=0.15μM for MCF-7,IC₅₀=0.11μM for Hela,IC₅₀=0.10μM for A549)活性相当。尤其是化合物3p具有最强抗肿瘤细胞增殖活性(IC₅₀=0.22μM for MCF-7,IC₅₀=0.08μM for Hela,IC₅₀=0.05μM for A549)和对EGFR的抑制活性(IC₅₀=0.02μM)。计算机分子模拟对接结果表明,小分子抑制剂3p与EGFR活性中心的关键氨基酸残基之间存在强有力的氢键、π–π及π–sigma相互作用,其结合能为-48.81 Kal/mol,这为对EGFR小分子抑制剂嘧啶类衍生物进一步的研究提供了强有力的理论支持。