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脑内多巴胺D2受体显像剂可以从生理和病理等方面揭示脑内D2受体的性质,用于多巴胺受体与神经系统障碍及相关疾病的诊断和研究。目前国内外所做的工作都是对苯环上及吡咯环的氮原子上的官能团进行修饰,研制出不少有希望的11C、18F及123I标记的多巴胺D2受体显像剂。本文在前人的基础上,对与多巴胺D2受体有高亲和力的苯酰胺类化合物(S)-5-碘-N-(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺(AIBZM)进行结构改造,研制出一种新的既有较大脂溶性又有高亲和力的化合物[125碘]-(S)-5-碘4-二甲氨基-N-(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺([125I]DMAIBZM)。
合成了全新结构的化合物(S)-4-二甲氨基-N-(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺(DMABZM),采用Iodogen法对其进行了125I标记,制备了标记率为74%的[1251]DMAIBZM,HPLC分离纯化得到放化纯度为99%的标记物,且标记物在室温、加热、酸性和碱性的条件下均较稳定。在体外放射配基结合实验中,得到了[125I]DMAIBZM与纹状体蛋白结合的饱和曲线及单位点竞争结合曲线,测得了标记前体DMABZM的IC50值,其结果说明化合物可特异性地拮抗与多巴胺D2受体的结合,且有较高的亲和力。在小鼠和大鼠体内的分布实验中,纹状体/小脑的比值可达6.5左右,也说明了化合物与纹状体的结合有较强的特异性,亲和力较高。且经统计学检验,[125I]DMAIBZM的脑摄取量与[125I]AIBZM相比,有较大的提高;这一点与化合物[125I]DMAIBZM的lgP值2.18相符,也证实了化合物有较高的脂溶性,有较大的进脑量(0.24%ID/g)。
通过两步法即配体交换反应对m-Br-p-EBZM(2-(1-[(1-乙氧甲酰基-2-巯基-乙氨基)-甲基1]-3-{4-[(1-乙基-吡咯烷基-2-甲基)-氨甲酰]-3-甲氧基-5-溴-苯胺基)-3-巯基-丙酸乙酯)进行了99mTc的标记,并且进行了分离纯化。对99mTc-m-Br-p-EBZM进行了体内外的研究:99mTc-m-Br-p-EBZM具有较高的体外稳定性和较高的脂溶性,小鼠的纹状体/小脑比值可达到1.6,说明标记物与纹状体的结合是具有特异性的。单位点竞争结合实验,测得m-Br-p-EBZM、氟哌啶醇、舒必利、ABZM及m-C1-ABZM的IC50值,m-Br-p-EBZM能够竞争性抑制[125I]AIBZM与大鼠纹状体膜蛋白的结合,但IC50值比较大,表明其亲和力不高。