【摘 要】
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目的动脉粥样硬化斑块主要分布在动脉血管低剪切力(low shear stress,LSS)区域,但是其分子机制尚不清楚。维持正常的血管内皮细胞屏障功能是抵御动脉粥样硬化形成的重要条件。研究表明,剪切力影响血管内皮细胞自噬,本研究旨在探讨流体剪切力诱导的自噬与内皮细胞屏障功能之间的关系及潜在机制的研究。方法通过平行平板流动腔系统对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)稳定施加低剪切力(low shear
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目的动脉粥样硬化斑块主要分布在动脉血管低剪切力(low shear stress,LSS)区域,但是其分子机制尚不清楚。维持正常的血管内皮细胞屏障功能是抵御动脉粥样硬化形成的重要条件。研究表明,剪切力影响血管内皮细胞自噬,本研究旨在探讨流体剪切力诱导的自噬与内皮细胞屏障功能之间的关系及潜在机制的研究。方法通过平行平板流动腔系统对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)稳定施加低剪切力(low shear stress,LSS)和高剪切力(high shear stress,HSS)。利用Western blotting技术检测LC3II/I、P62和1-磷酸鞘氨醇-1型受体(Sphingosine 1 phosphate receptor-1,S1PR1)蛋白水平。在HSS和LSS条件下分别使用自噬流抑制剂Baf-A1和自噬激动剂Rapamycin,再次检测LC3II/I、P62和S1PR1蛋白水平。采用细胞化学染色技术对细胞骨架蛋白F-肌动蛋白(F-actin)进行显色,以评价HUVECs屏障功能。结果与对照组相比,HSS和LSS作用下,HUVECs中的LC3II/I均明显增高,P62在HSS的情况下显著减少,而在LSS的情况下却明显增多;以Baf-A1预处理HUVECs后再施加HSS,可见P62增多,以Rapamycin预处理HUVECs后再施加LSS,可见P62减少。HSS组HUVECs的S1PR1表达量明显高于LSS组,Baf-A1可下调HSS条件下HUVECs的S1PR1的表达量,而Rapamycin可使得LSS条件下HUVECs的S1PR1表达量明显增高。在配体1-磷酸鞘氨醇(Sphingosine 1 phosphate,S1P)存在的前提下,LSS使HUVECs内F-actin排列紊乱,细胞轮廓显示不清,以Rapamycin预处理HUVECs再施加LSS,细胞轮廓稍显现,边界稍清晰,细胞间连接稍紧密;HSS作用下HUVECs边界清晰可见,且细胞间连接紧密,但以Baf-A1或W146预处理HUVECs后再施加HSS,则呈现与LSS条件下相似的征象。结论LSS诱导HUVECs自噬,但自噬流受阻;HSS下HUVECs内自噬流通畅;LSS所致自噬流不通畅,通过下调S1PR1破坏内皮细胞屏障功能是LSS促进动脉粥样硬化形成的重要信号通路;HSS诱导的自噬上调S1PR1,进而维持正常的血管内皮细胞屏障功能,可能是HSS抵抗动脉粥样硬化发生发展的分子机制。
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