基于TPGS还原敏感型前药胶束的制备及药物释放研究

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  本文以聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)为制备材料,开发了一种具有还原敏感响应的新型聚合物前药胶束。该还原敏感型前药胶束疏水端为抗肿瘤药物甲氨蝶呤(MTX),亲水端为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS),并通过二硫键连接亲疏水端(TPGS-SS-MTX)。通过FTIR和1HNMR确定聚合物结构。利用动态光散射(DLS)表明胶束具有平均尺寸208.3nm,透射电子显微镜(TEM)表明胶束为球形结构,且其临界胶束浓度(CMC)为18.32μg/mL。体外药物释放研究表明,在5mM谷胱甘肽(GSH)浓度下,胶束在72h内MTX累积释放达到59.76%,而在10mMGSH浓度下,胶束在72h内的MTX累积释放率已高达82.07%。这说明此聚合物胶束TPGS-SS-MTX是谷胱甘肽敏感的,二硫键可以在肿瘤细胞环境中被裂解,从而导致胶束解聚和药物MTX的释放。
  TPGS-SS-MTX前药胶束的基础上物理包覆第二种抗肿瘤药物姜黄素(Cur),成功制备出双载药胶束TPGS-SS-MTX/Cur。通过DLS和TEM等对其粒径、形貌进行表征。TPGS-SS-MTX/Cur前药胶束的粒径为252.2nm,呈现大小均匀、无团聚的球形结构。体外释放结果表明,在10mMGSH环境刺激下,双载药胶束TPGS-SS-MTX/Cur在72h后第二种药物姜黄素(Cur)的累积释放率为23.7%。避免了药物突释,增加药物在肿瘤部位的积累。
  此外,溶血实验发现当将红细胞与浓度低于0.1mg/mL的TPGS-SS-MTX和TPGS-SS-MTX/Cur胶束分别一起共存时溶血率小于5%,这一结果说明两种胶束在低于一定浓度时不发生溶血现象。细胞毒性实验结果表明,单载药胶束和双载药胶束都具有对癌细胞的杀伤作用。而且双载药胶束TPGS-SS-MTX/Cur显示出比单载药胶束更强的细胞毒性,这可能是由于两种抗癌药物的和P-gp抑制剂TPGS协同作用,成功杀死癌细胞。细胞摄取实验表明,相比与单独的姜黄素,所制备的双载药胶束TPGS-SS-MTX/Cur显示了更强的细胞摄取。
  聚合物胶束在肿瘤组织的高浓度GSH环境中具有良好的还原敏感性和控制释放特性,在肿瘤靶向治疗领域具有潜在的应用前景。
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