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近些年来,炎症与肿瘤的关系逐渐成为人们的研究热点,大量临床和基础研究资料都表明,炎症能够促进肿瘤的发生与发展。结肠炎相关结直肠癌(Colitis-associated cancer, CAC)是结直肠癌的一种亚型,与炎症性肠病(Inflammatory bowel diseases, IBD)密切相关,超过20%的IBD患者在未来30年内会发展成为CAC,并且这些患者难于治疗,死亡率较高。CAC与散发性结直肠癌相似,经历了从非典型增生、腺瘤到腺癌的演变过程,在这一过程中存在多条炎症因子信号通路的激活以及多种癌基因和抑癌基因的突变,这些基因的突变和炎症因子信号通路的激活与结直肠组织中的免疫细胞共同作用,造成了CAC的发生与发展。尽管文献报道了许多重要的信号通路和免疫细胞参与CAC的发生发展,但由于肠道内环境的多样性以及免疫系统与机体相互作用的复杂性,使得IBD向CAC转变的这一关键科学问题仍然没有得到解决。目前,人们逐渐认识到Thl7细胞及其所分泌的细胞因子是导致IBD的主要原因之一,并且Th17细胞在人结直肠肿瘤组织中也高表达。此外,多项研究表明,髓样来源抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cell, MDSC)和Thl7细胞在结直肠组织中的浸润与IBD和CAC的发生发展密切相关。因此,探索IBD向CAC转变过程中Th17、MDSC、肠上皮细胞、细胞因子和趋化因子之间的相互作用就可能为我们揭示CAC的发生发展提供重要线索。本研究主要利用小鼠CAC疾病模型和免疫缺陷动物,初步探索细胞因子网络对于免疫细胞的调控及其在CAC发生发展中的作用。我们发现Aom和Dss诱导的小鼠CAC模型能够模拟人结直肠癌的演进过程,在此过程中T细胞、B细胞、MDSC和肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophage, TAM)浸润增加,与疾病进程呈正相关。淋巴细胞的缺失能够抑制骨髓中MDSC和TAM向炎症部位的聚集,缓解小鼠炎症症状,降低CAC的发生率。蛋白芯片和Real-time PCR检测发现,与SCID-AD小鼠相比,C57-AD结直肠组织中高表达G-CSF、IL-17A、CXCL1和CXCL2。免疫组化和免疫荧光表明,G-CSF与小鼠结直肠组织上皮细胞有共定位现象,并且体外实验证实了外源性的IL-17A能够诱导小鼠结直肠原代细胞高表达G-CSF、CXCL1和CXCL2mRNA并且分泌G-CSF蛋白。G-CSF能够募集小鼠骨髓中的MDSC向炎症组织聚集,并且稳定MDSC的功能,促进细胞增殖和抗凋亡。流式分选CAC小鼠结直肠组织中的MDSC, Real-time PCR检测发现其高表达IL-6、IL-1β和iNOS等促炎症因子和活性氧自由基,从而引起上皮细胞损伤,促进上皮细胞恶性转化。免疫重建实验表明,T细胞回输能够恢复SCID小鼠CAC发生发展,促进G-CSF分泌,引起MDSC向炎症组织的聚集。以上结果表明,IL-17A/G-CSF axis通过调控Th17、上皮细胞和MDSC的功能,引起MDSC在炎症组织的聚集,从而促进CAC的发生发展。此外,B细胞也能够通过分泌CCL2引起TAM向炎症组织的募集,参与到CAC的发生发展中。我们的工作揭示了IL-17A/G-CSF axis在小鼠CAC发生发展中的作用,阐释了Th17-上皮细胞-MDSC的相互作用关系,为探索炎症与肿瘤的关系及慢性炎症促进结直肠癌的发生发展提供了新的思路,并为CAC的临床治疗提供了新的靶点。