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顺铂等铂类抗癌药物是目前在临床上广泛应用的抗肿瘤药物,超过半数以上化疗方案中使用铂类抗癌药物,但铂类抗癌药物等应用受到自身的毒副作用和肿瘤细胞固有的和获得性的耐药性所限制.近年来,铂类配合物抗癌机理的研究备受关注,通过抗癌机理的研究,希望能够指导合成新型的铂类抗癌药物,克服肿瘤的耐药性.本论文首先基于单功能铂类配合物的抗癌作用机理设计了一种新的铂类配合物ampyplatin,并研究ampyplatin抗肿瘤活性以及与生物分子的相互作用；同时研究顺铂与ATP7A N端的第四个金属结合域(MNK4)的相互作用,并检测顺铂从Atox1向MNK4的转移,探索了ATP7A和Atox1在顺铂耐药机理中的作用.第一章是对铂类配合物的抗癌机理的综述.主要包括铂类配合物类型；铂类配合物与其靶点DNA的相互作用；肿瘤细胞对铂类配合物耐药性的机理.第二章主要研究ampyplatin细胞毒性和ampyplatin与生物分子的相互作用.cDPCP是一种研究比较多的单功能铂类配合物,cDPCP在含硫分子作用下可以转化为反式铂类配合物ampyplatin可以看作cDPCP的代谢的产物.在本章中首先合成表征ampyplatin.得到ampyplatin的晶体结构.然后检测ampyplatin的细胞毒性和细胞摄取量,结果表明ampyplatin的细胞毒性与顺铂相当,要远远高于cDPCP,同时能够被细胞有效摄取Ampyplain与DNA的相互作用表明ampyplatin和DNA的加合物主要是单功能加合物,其对DNA结构影响比顺铂要小.水解逆反应速率较大导致ampyplatin水解量极少.另外通过HPLC和核磁监测了ampyplatin和GMP反应的动力学过程.第三章主要研究ATP7A的N端第四个金属结合域(MNK4)与顺铂的相互作用,同时检测了顺铂从Atox1向MNK4转移.顺铂和MNK4的铜结合区域的两个半胱氨酸结合,Pt上的两个氨仍能保留,顺铂的结合导致MNK4聚集.通过阴离子交换色谱,原子吸收,ESI-MS,以及几丁质树脂柱上的反应,验证了顺铂从Atox1向MNK4的转移.这种转移可能和顺铂的细胞耐药性相关,说明铜转运蛋白与顺铂的耐药性是相关的.第四章主要研究ATP7B上的N端第二个金属结合域(WLN2)与顺铂和Atox1复合物(Pt/Atox1)的相互作用.WLN2与顺铂的反应在不同的还原剂下会有不同的结果,其中DTT作为还原剂时Pt上的氨都保留；而使用TCEP作为还原剂则Pt上的氨不再保留WLN2与Pt/Atox1反应后,WLN2铜结合区域的氨基酸残基的化学位移发生变化.表明Pt从Atox1向WLN2转移.第五章研究Pt/Atox1与DNA的相互作用.通过DNA凝胶电泳和ICP-MS发现Pt可以从Atox1向超螺旋质粒DNA转移.这说明Atox1可以将铂转移向不同的目标.第六章研究铜转运蛋白Ctrl的C端八肽(C8)与Cu(I)的相互作用,以及Cu(I)从C8向Atox1转移.结果表明C8可以与多个Cu(I)结合,其中和一个Cu(I)解离常数为kd=1.018x1016M同时通过2DNMR和阴离子交换色谱验证Cu(I)可以从C8转移到Atox1上.