多功能无机—聚合物纳米材料的制备及其在癌症诊疗中的应用研究

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纳米科学与技术的快速发展极大地促进了纳米材料在生物与医学领域的广泛应用。近年来,聚合物光热纳米材料由于其具有优良生物相容性、表面含有大量的活性基团、强的近红外(NIR)吸收、高的光热转化效率和良好的光热稳定性,远优于用于肿瘤光热治疗的金纳米棒(GNRs)和硫化铜等常规的无机光热剂,在生物医学领域引起了广泛的关注。此外,以聚合物光热剂为主体材料,结合不同功能的客体纳米材料,如金纳米粒子、介孔无机纳米粒子、磁性纳米粒子、荧光分子等,构建成的多功能无机-聚合物纳米复合物应用于成像指导下的化学-光热联合癌症治疗。本博士论文中合成了无机-聚合物多功能纳米粒子并探讨其在抗癌药物装载、可控释放、生物成像等肿瘤诊疗方面中的潜在应用。具体研究内容如下:(1)首先通过简单和温和的方法合成聚吡咯@聚丙烯酸(PPY@PAA)偏心纳米粒子,由于PAA分子具有很强的吸水性,所以正硅酸乙酯(TEOS)选择性在PAA网状结构上水解,形成很多小的SiO2堆积成具有介孔结构的荧光SiO2(fmSiO2)壳。制得的偏心PPY@PAA@fmSiO2核壳纳米粒子具有高的药物装载量、强的NIR吸收和荧光强度。同时,可在pH/NIR条件下控制药物释放。最终,检测该多功能性纳米粒子在生物体外和体内杀伤肿瘤效果,达到有效治疗癌症的目的。(2)提出开发简单、重复性好且能大批量制备分散的聚多巴胺/PAA(PDA/PAA)双面神纳米粒子的合成新策略,然后以制得的PDA/PAA双面神纳米粒子为模板制备新颖的球形PDA/介孔磷酸钙(CaP)中空双面神纳米粒子,在PDA一面选择性修饰具有近红外吸收和光声(PA)成像能力的吲哚箐绿(ICG)和增长血液循环时间的聚乙二醇(PEG-SH),而中空介孔CaP的一面用于装载抗癌药物阿霉素(DOX)。它可以作为一种新型的PA成像指导的化学-光热联合癌症治疗的纳米诊疗剂。通过本章论文的实施,可建立精准制备多功能PDA/介孔无机物中空双面神纳米粒子的新策略,为制备具有独特形貌和结构的聚合物-无机物双面神纳米材料提供新思路,进而推动双面神纳米粒子在癌症诊治中的应用。(3)用简单新颖的合成策略制得GNR-PAA双面神纳米粒子。然后,选择性地在PAA模板上各向异性生长PDA,形成类似龟背竹花形的GNR/PDA bowl花穗-总苞片纳米粒子。获得的龟背竹花形的GNR/PDA bowl花穗-总苞片纳米粒子被选择修饰十二硫醇(DT),从而提供一个装载疏水药物十羟基喜树碱(HCPT)的空间。同时PDA表面用于装载亲水抗癌药物DOX。DT-GNR/PDA bowl花穗-总苞片纳米粒子作为成像造影剂应用于小鼠体内双模式生物成像(PA和计算机断层扫描成像)。装载药物的纳米粒子载体可在pH改变成酸性时达到可控药物释放。同时,由于GNRs和PDA在NIR区域有吸收,可通过NIR激光照射促进药物分子的扩散,从而达到双响应可控药物释放。最终,检测该纳米材料在生物体内的双药化学-光热疗法协同作用杀伤肿瘤的效果,结果显示实现了100%的肿瘤杀灭。通过本论文的探究,该合成方法可以扩展到其他无机物/PDA bowl纳米粒子的制备及应用于装载和运输不同的抗癌药物和多模态成像。我们也发现这种独特的龟背竹花形DT-GNR/PDA bowl花穗-总苞片纳米粒子能够导致新概念和推进纳米载体结构的进一步发展,从而为多药物递送和联合治疗提供更多机会。
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