绿卡色林的合成及生产工艺的研究

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近年来,伴随着肥胖的相关疾病严重威胁着人们的身体健康,对治疗肥胖药物的研究越来越受到人们重视。绿卡色林是一种作用于中枢神经系统的减肥药,通过刺激中枢神经系统中的递质5-羟色胺达到抑制食欲,与其他作用于神经系统的减肥药不同,它是选择性5-羟色胺2c受体激动剂,不会引起心脏瓣膜疾病和肺动脉高压,具有很高的安全性,因此备受人们的关注。本论文研究了绿卡色林的合成路线及其生产工艺,主要内容如下:(1)对绿卡色林的合成路线进行探讨,选择了以对氯苯乙醇为原料,经溴化、胺化、氯化、傅克反应和手性拆分等来得到所要产物的这条路线。(2)研究探讨了中间体1-(2-溴乙基)-4-氯苯(B)的合成工艺,得到的较佳反应条件是:对氯苯乙醇与三溴化磷的摩尔比为2.5:1,反应温度为75℃,反应时间为2小时。(3)研究探讨了中间体1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-羟基丙烷(C)的合成工艺,得到较佳反应条件是:异丙醇胺与中间体B的摩尔比为3:1,反应温度为90℃,反应时间为4小时。(4)研究探讨了中间体1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐(D),得到较佳的反应条件是:氯化亚砜与中间体C的摩尔比为2:1,反应温度为55℃,反应时间为3小时。(5)研究探讨了中间体8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(E),该步反应采用固态有机合成,较佳的反应条件是:三氯化铝与中间体D的摩尔比为1.5:1,反应温度为120℃,反应时间为3小时。(6)选用丙酮与水的溶剂体系,采用L型酒石酸拆分中间体E得到(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓半酒石酸盐(F)。用碳酸钾游离中间体F,最终得到绿卡色林。(7)对中间体和绿卡色林结构进行表征。(8)在得到绿卡色林小试优化条件的基础上,进行了中试放大生产的研究,制定出了每个中间体和最终产物的工艺流程图与和生产设备流程图。
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