【摘 要】
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背景:环氧二十碳三烯酸（EET）作为花生四烯酸（AA）的代谢产物之一,近年来,其在多种肿瘤细胞的生存、增殖、凋亡及迁移中的作用得到广泛研究。慢性髓性白血病（CML）目前的治疗瓶颈主要在于无法清除TKI耐药性的白血病干细胞（LSC）,为了探究EET在CML疾病进展中是否发挥作用,能否有助于进一步清除慢粒干细胞,我们展开了此项研究。方法:CCK8法筛选出合适的浓度及时长的11,12-EET,14,15
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背景:环氧二十碳三烯酸（EET）作为花生四烯酸（AA）的代谢产物之一,近年来,其在多种肿瘤细胞的生存、增殖、凋亡及迁移中的作用得到广泛研究。慢性髓性白血病（CML）目前的治疗瓶颈主要在于无法清除TKI耐药性的白血病干细胞（LSC）,为了探究EET在CML疾病进展中是否发挥作用,能否有助于进一步清除慢粒干细胞,我们展开了此项研究。方法:CCK8法筛选出合适的浓度及时长的11,12-EET,14,15-EET及17-ODYA用于处理细胞;收集服用TKI时长在1年以内的慢粒慢性期复查患者及初治患者骨髓血,Ficoll法分离出单个核细胞,磁珠分选出CD34+细胞群,用不同浓度的11,12-EET及14,15-EET（加或不加抑制剂17-ODYA）处理1-7d后置于甲基纤维素培养基中培养2周左右后镜下计数集落形成数目;对处理后的K562细胞以琼脂糖做克隆成球实验,14d时拍照计数;K562细胞体外克隆成球数差异显著组送测序筛选出差异基因,并进一步对差异基因的转录水平进行PCR法验证;WB法验证差异基因相关通路蛋白（PI3K-AKT,MAPK-ERK）的表达;收集CML复查（服用TKI时长在1年以内）及健康对照者的骨髓单个核细胞,PCR法检测细胞内CYP2C8和CYP2J2 m RNA的相对表达量;PI染色后流式上机检测11,12-EET及14,15-EET处理组K562细胞周期变化情况;Annexin V/PI双染法流式细胞仪检测不同分组水平下11,12-EET、14,15-EET、17-ODYA及伊马替尼处理K562细胞凋亡水平。结果:1.14,15-EET在低浓度下通过激活PI3K-AKT通路促进CMLCD34+细胞及K562细胞体外集落形成。2.CYP2C8酶被发现在CML复查患者骨髓单个核细胞中m RNA的表达水平相较于健康对照组稍高。3.17-ODYA以一种浓度梯度依赖方式促进K562细胞凋亡,同时这种促凋亡效应可被14,15-EET逆转。4.17-ODYA可以提高K562细胞对伊马替尼的敏感性。结论:实验结果说明外源性14,15-EET在0.01-1μM浓度范围内可以促进K562细胞体外集落形成能力,同时0.01-0.1μM浓度下可以促进CML干细胞形成更为成熟的细胞集落,该效应的产生与激活PI3K-AKT通路有关,同时其抑制剂17-ODYA与TKI联合应用可提高TKI的疗效,为提高CML的治愈率带来新思路。
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