基于促凋亡肽吉西他滨偶联物构建的无载体自组装纳米药物治疗胰腺癌的实验研究

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背景胰腺癌是一种致命性恶性肿瘤,存在早期诊断率低、切除率低和易转移复发的特点。化疗是胰腺癌治疗的主要手段,吉西他滨(Gemcitabine,Gem)仍然是胰腺癌化疗的一线方案。Gem诱导的DNA损伤主要是线粒体参与的内源性调亡途径,而凋亡抑制蛋白的表达增高使肿瘤细胞具有凋亡抵抗性,从而产生Gem耐药。纳米医学及纳米载药技术的快速发展促进了肿瘤药物治疗的应用。纳米药物大部分需要采用非活性载体,不仅载药量低,而且载体材料具有毒副作用。如何针对胰腺癌吉西他滨耐药,设计一种安全无毒的纳米药物,用于提高胰腺癌的疗效是临床亟需解决的问题。由纯药物分子自组装或共组装制备的纯药物无载体纳米药物具有高载药量,低毒副作用特性而受到广泛研究。光动力治疗因具有高效低毒、时空可控等优点,已被全球多个国家批准用于多种肿瘤治疗,在胰腺癌的临床研究中也取得了一定的进展。针对光动力产生的活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS),设计ROS响应的前药可提高药物的时空可控性。多肽药物偶联物是将抗肿瘤药物与小分子多肽通过连接臂偶联在一起得到的化合物,已成为肿瘤治疗的新途径之一。基于以上背景,本课题研究以胰腺癌的一线治疗药物Gem为基础,设计并合成一种光刺激响应性多肽药物偶联物前药。再将前药和光敏剂制备成简单绿色的纯药物无载体纳米药物。将时空可控纳米体系与联合递药形式相结合,探索新型纯药物无载体纳米药物治疗胰腺癌的新思路。目的本研究构建一种简单绿色的治疗胰腺癌的纯药物无载体自组装纳米药物,探索纳米药物自组装机制,并评估其在体内外抗肿瘤疗效。方法首先通过多肽固相合成法合成促凋亡肽Smac N7,再通过ROS敏感键将Smac N7与Gem共价偶联,形成促凋亡肽吉西他滨偶联物前药(Gem-Vinyldithioether-Smac N7,GVS)。再通过一步共沉淀自组装方法将前药和光敏剂二氢卟吩e6(Chlorin e6,Ce6)制备成简单绿色的无载体自组装纳米药物。通过体外表征,研究纳米药物的形态、粒径、电位等基本特性;通过分子动力学模拟探究纳米药物自组装形成的机制。在细胞层面上,研究胰腺癌细胞PANC-1对无载体自组装纳米药物的摄取,并验证纳米药物的体外抗肿瘤机制。最后构建人胰腺癌PANC-1细胞裸鼠移植瘤模型,验证纳米药物在体内的抗肿瘤效应以及安全性。结果通过核磁共振、高分辨质谱分析证实我们成功合成了GVS,通过高效液相色谱仪也证实了具有光解效应。在非共价键分子间作用力下,Ce6与GVS自组装形成类球状纳米颗粒Ce6-GVS NPs。水合粒径约为81.89 nm,电位为-34.40 mV。蛋白印迹实验证实,Ce6-GVS NPs能够与凋亡抑制蛋白结合从而降低凋亡抑制蛋白表达。线粒体膜电位损伤以及DNA核损伤表征也能表明纳米药物在细胞内的杀伤效应。在小鼠肿瘤模型实验中,纳米药物光照组肿瘤生长受到明显抑制,而且生物安全性良好。结论我们成功合成了一个光激活的活性氧响应型促凋亡肽吉西他滨偶联物GVS,并基于此构建了一种具有良好的载药量和安全性的纯药物无载体自组装纳米药物Ce6-GVS NPs,通过促凋亡、化疗以及光动力疗法的联合应用有效抑制肿瘤生长。纯药物无载体自组装纳米药物Ce6-GVS NPs是一种有前景的治疗胰腺癌的策略。
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