随着社会人口老龄化,阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease,AD)的发病率逐年升高,在未来20年我国AD患病人数将呈更为陡峭的增加态势,如何早期诊断AD的话题越来越受到研究者和临床医生的关注。作为神经系统最常见的退行性疾病之一,AD多发于65岁以上的老年人群,起病隐匿,呈进行性加重,临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间功能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等表现为特征。AD病程长,发病率高,这势必将为社会和家庭带来巨大的经济负担。如果能够对AD患者进行早期识别及干预,将延缓疾病进展,降低致残率,减轻AD患者的治疗负担。由于AD发病机制仍未完全阐明,目前缺乏可以阻断病情进展的有效治疗手段,AD的早期发现及早期诊断对于延缓疾病进展尤为重要。本研究综合了嗅觉、视觉和血浆炎症相关蛋白等测试方法,从临床实践角度出发,寻求简便、准确的AD诊断方法,筛选出对于AD诊断有价值的检测指标,具有一定的临床推广价值。(一)嗅觉识别在中国AD和MCI患者中的病例对照研究目的:作为早期症状之一,嗅觉减退在阿尔茨海默病(AD)的预测和诊断中具有重要意义。目前为止,尚无基于中国AD和轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)患者的16项嗅棒气味识别能力测试(Sniffin Sticks,SS-16)的研究。本研究首次使用SS-16嗅棒在AD及MCI患者中进行嗅觉识别,并评估其诊断效能,同时探寻在AD和MCI患者中与嗅觉减退相关的因素。方法:在这项研究中,我们利用了 SS-16嗅棒作为评估嗅觉功能的工具,对年龄、性别和教育水平匹配的70位MCI患者,70位AD患者和50位健康人进行研究。结果:在AD患者中,SS-16的平均分明显低于MCI组和健康对照组,MCI病人组的SS-16平均分低于健康对照组。以SS-16得分10作为临界值鉴别AD和健康对照组,其受试者工作特征曲线(ROC)显示了 88%的敏感度和74%的特异度。以SS-16得分8作为临界值鉴别AD和MCI组的ROC曲线为56%的敏感度和90%的特异度。多元线性回归分析显示认知能力(MMSE分数)和年龄是SS-16气味识别能力的重要影响因素。ROC曲线表明SS-16在低教育背景和高教育背景的AD患者中诊断效能无明显差异。结论:简单易行的SS-16嗅棒检测可以作为中国AD患者嗅觉评估的有效工具,嗅觉减退与认知功能的减退具有相关性。(二)视觉检测与海马体积在阿尔茨海默病中相关性研究目的:视觉功能障碍是阿尔茨海默病(AD)的常见症状之一,视觉系统的检测可以作为评估脑内病理改变的一种非侵入性的、直接的指标。本研究旨在探索AD中视觉功能相关指标与海马体积改变之间的相关性。方法:本研究共纳入年龄和性别匹配的23名MCI和17名AD患者,检测光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)、图形视觉诱发电位(pattern visual evoked potential,PVEP)、闪光视网膜电图(flash electroretinogram,FERG)的记录和海马3D-MRI成像。结果:OCT检测发现AD患者中视网膜神经纤维层厚度(RNFL)明显低于MCI组;PVEP检测发现AD患者左眼P100波潜伏期显著延长;FERG检测发现AD患者视杆细胞反应潜伏期延长,在视杆视锥细胞反应和视锥细胞反应中振幅显著减少。相关性分析说明RNFL厚度、视杆视锥反应振幅、视锥反应振幅和30Hz闪烁潜伏期与海马体积的萎缩存在相关性。多元逐步回归分析提示MCI和AD患者中MMSE分值下降与海马萎缩、RNFL变薄具有显著相关性。海马体积和RNFL厚度联合的诊断效能高于其任何一个独立诊断的效能,两者联合诊断的效能达到敏感度0.943,特异度0.773。结论:我们的研究结果显示相比于MCI患者,AD患者的RNFL厚度、VEP和ERG的反应有显著差异,并且与海马体积的缩小具有显著的相关性。RNFL厚度与MMSE得分有关,RNFL厚度可以成为AD的诊断和预测指标之一。(三)炎症相关标记物在MCI和AD早期诊断中的研究目的:阿尔茨海默病(AD)和遗忘型轻度认知功能障碍(MCI)的临床诊断主要依赖临床症状、神经心理学测评和神经影像学检查等,相关生物标记物的研究仍在探索中。本研究拟通过AD和MCI患者的外周血进行血浆炎症相关蛋白筛查,寻找潜在的生物标记物以利于疾病的早期诊断。方法:本研究共纳入30例MCI患者,30例AD患者和25例健康对照,采集外周血样本,使用Luminex方法进行40种血浆炎症相关蛋白的测定。通过t检验和Mann—Whitney U检验筛选差异蛋白,采用偏相关分析探究与认知相关的蛋白标记物。在上述结果基础上建立受试者工作特征(ROC)曲线模拟血浆蛋白单因子诊断模型和多因子联合诊断模型。结果:在筛选的血浆蛋白中,MCI和AD组均升高的共10种,其中8种血浆蛋白(EGF、GRO、MDC、IL-8、IL-17A、IP-10、MIP-1α、MIP-1β)与认知障碍程度具有相关性。通过比较所建立的ROC,提示在AD和MCI的诊断中8种血浆蛋白联合诊断效能优于单因子诊断。结论:外周血中的炎症相关蛋白(EGF、GRO、MDC、IL-8、IL-17A、IP-10、MIP-1α、MIP-1β)有望成为兼具敏感度、特异度的MCI和AD早期诊断的生物学标记物。(四)阿尔茨海默病嗅觉、视觉和血浆炎症因子诊断模型建立目的:本研究主要针对AD患者的嗅觉、视觉和血浆中炎症相关蛋白的测定,筛选与AD相关的生物标记物,在此基础上建立疾病诊断及预测模型,从而达到高灵敏度和高特异度的要求。方法:本研究采用第一至第三部分的研究对象和方法,选取满足入组条件的研究对象,通过t检验和Mann—Whitney U检验筛选差异的指标,利用Wilks’ lambda逐步分析的方法,建立诊断模型方程,并且通过建立ROC曲线建立验证该方程的诊断效能。结果:AD组和MCI组之间在SS-16得分、RNFL厚度、血浆蛋白EGF、GRO、MDC、IL-8、IL-17A、MIP-1β水平有差异,将以上8个指标列入诊断判别方程,ROC曲线说明该方程诊断效能为0.990,截断值为0.015,相应的敏感度为100%,特异度为90%,提示本判别方程较好的诊断效能。结论:本研究筛选出具有AD诊断价值的指标,即SS-16得分、RNFL厚度、血浆蛋白EGF、GRO、MDC、IL-8、IL-17A、MIP-1β水平,并建立了相关的判别方程,取得良好的诊断效能,具有一定的临床推广价值。