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大约40%的HIV患者出现不同程度的远端对称性多神经病变(Distal symmetrical polyneuropathy,DSP)。他们具有明显的感觉异常,持续性和阵发性疼痛。目前认为造成HIV-DSP的原因主要有两个:第一,HIV病毒本身,尤其是衣壳蛋白gp120;第二,抗艾滋病药物,艾滋病人使用抗逆转录药物(nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTI),尤其是双脱氧类药物比如zalcitabine (ddC),didanosine (ddI)和stavudine (d4T)等等,这些药物是鸡尾酒疗法疗法(highly active anti-retroviral therapy, HAART)的重要组成部分。HAART疗法的应用延长了病人寿命,但也加剧了HIV-DSP病变。这个缺陷使得病毒抑制策略受到局限,甚至中断抗病毒治疗。因此,针对DSP病变的疗法亟待开发。然而,HIV及NRTI引起DSP的具体机制尚不清楚。HIV不直接感染神经元,而是与胶质细胞CXCR4或CCR5受体结合,释放细胞因子,例如肿瘤坏死因子(TNFα)白介素1 (IL-1β)等,间接与神经元相互作用,引起神经毒性。TNFα在炎症,脊髓损伤,以及脊髓神经结扎等模型中起着起着重要作用。为了了解HIV和NRTI导致神经病变的机制,我们建立了三个大鼠模型,将HIV糖蛋白gp120施用于坐骨神经,腹腔注射ddC以及gp120+ddC共同施用模型,然后通过行为学评定,以及Western Blots,定量PCR,免疫组化等方法检测中枢神经和外周神经病理学和细胞因子的变化,探索胶质细胞与神经元细胞的关系以及TNFα在HIV相关神经疼痛中的作用。实验结果显示,单独使用gp120或ddC即可导致大鼠异常疼痛,将gp120和ddC联合施用后,相比单独使用时疼痛加剧。免疫组化发现,三个大鼠模型中,外周神经纤维密度出现不同程度的减少,且gp120+ddC联合使用模型中减少最为明显;Western Blots和定量PCR结果显示gp120和ddC模型中腰4/5脊髓和背根经节中的GFAP和TNFα蛋白水平和mRNA水平都上调,在gp120和ddC共同施模型中显著上升。多重免疫组化染色发现,TNFα在背根神经节中主要由神经元细胞表达,在脊髓中则由神经胶质细胞表达。大鼠蛛网膜下腔注射TNFSR或TNF-siRNA都能够逆转异常机械疼痛,恢复趋性运动。此外,蛛网膜下腔注射胶质细胞抑制剂己酮可可碱,也能有效的抑制异常疼痛。这些结果表明,我们成功建立了HIV-gp120施用于坐骨神经,腹腔注射ddC以及gp120+ddC共同施用三个大鼠DSP模型;同时也发现在HIV和NRTI的神经病变过程中存在胶质细胞活化增生和外周神经纤维的枯萎;TNFα在HIV-DSP疼痛中起着重要作用,且在TNFα炎性通路中gp120,ddC具有协同加强作用。本研究对阐明HIV相关神经病变机制,验证和评估抗DSP药物,减轻HIV病人痛苦奠定基础。