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生化生理传感器在医疗诊断、健康监测、病原追溯等领域有着广泛的应用需求,对人体健康发展有着十分重要的意义。光纤传感器因其体积小、灵敏度高、复用能力强和抗电磁干扰等优点而广为人知,并在过去十年中被广泛用于生化生理传感。微纳光纤是一种直径在几百纳米到十几微米之间的光纤波导,相比普通光纤具有更大比例的倏逝场,可通过倏逝场与外界环境直接相互作用。这种独特的优势使微纳光纤成为进行生化物质检测和生理参数监测的优良平台。
本论文以实际需求为导向,针对人体中葡萄糖、大肠杆菌、脱氧核糖核酸(DeoxyriboNucleic Acid, DNA)、脉搏和血压等生化生理参数的传感需求,重点研究了双锥形微纳光纤和单锥形微纳光纤两种结构的模式耦合理论,以及不同生化物质高灵敏选择性探测机制和生理参数的增敏传感机制,完成了相应的机理、制备和实验研究,以实现高灵敏、高集成和高可靠性的生化生理检测。论文主要内容包括:
(1)针对人体血糖水平的检测需求,提出了葡萄糖氧化酶表面修饰的双锥形微纳光纤葡萄糖传感器。研究了葡萄糖酶促反应导致的环境折射率变化对微纳光纤传感性能的影响,发现双锥形微纳光纤模式干涉仪临近色散转折点时超灵敏的折射率传感特性。结合理论分析和微纳光纤表面修饰葡萄糖氧化酶的操作方法,制备了葡萄糖传感器并进行了实验测试,获得了高达1.74nm/(mg/ml)的灵敏度,相比于其他光纤葡萄糖传感器最高提升了5.8倍;进一步,将研制的葡萄糖传感器用于动物血清中血糖含量测试,测量结果与医用自动化分析仪标定值的对比证明该传感器的测量误差小于7%。
(2)针对人体肠胃道中大肠杆菌的检测需求,提出了T4噬菌体表面修饰的双锥形微纳光纤大肠杆菌传感器。基于T4噬菌体吸附大肠杆菌导致的微纳光纤结构变化,提出了等效涂层厚度的概念以表征大肠杆菌在微纳光纤表面的分布密度,分析了环境折射率和等效涂层厚度对传感性能的影响;结合T4噬菌体的光纤表面修饰方法,制备了双锥形微纳光纤大肠杆菌传感器,实现了对大肠杆菌的高灵敏、选择性探测。实验结果表明,其检测极限可以达到103cfu/ml,响应时间也缩短至7分钟。
(3)为了简化传感结构以适应半封闭空间的应用场景,设计了一种基于端面反射的单锥形微纳光纤模式干涉仪,并研究了其光学特性。提出了锥区不对称度的概念并分析了该参数对干涉光谱消光比的影响,结果显示:相比于非严格对称的双锥型微纳光纤模式干涉仪,对称型单锥微纳光纤模式干涉仪具有相同的传感灵敏和更高的光谱消光比;此外,基于脆性断裂理论,提出了“拉伸—断裂”两步法以制备单锥形微纳光纤模式干涉仪;所制备器件的光学测试显示其干涉光谱的消光比可达到10dB。
(4)针对人体疾病诊断中对DNA的选择性检测需求,提出了单链DNA(Single stranded DNA, ssDNA)表面修饰的单锥形微纳光纤DNA传感器。通过将ssDNA涂覆在微纳光纤表面,制备了尺寸仅为6.6μm×6mm的单锥形微纳光纤DNA传感器;采用软光刻和微流控技术,设计了单锥形微纳光纤DNA传感器的片上封装结构,提升了传感器的测量稳定性并减少了样品使用量,实现了DNA分子的痕量检测,获得了10pM的最小可探测浓度。
(5)针对人体健康管理中脉搏的实时监测需求,提出了基于单锥形微纳光纤的柔性脉搏传感器。研究了功率耦合对微弯曲的传感机理,并针对脉搏波信号过于微弱的问题,设计分析了聚二甲基硅氧烷(Polydimethylsiloxane, PDMS)封装结构的增敏机制,成功制备了柔性光纤脉搏波传感器。将传感器贴在手腕挠骨处,通过监测传感光纤反射光功率的实时变化,获得了高保真的脉搏波信号;进一步,根据脉搏传递时间(Pulse transit time, PTT)与血压之间的关系模型,实现了对人体的收缩压(Systolic blood pressure, SBP)和舒张压(Diastolic blood pressure, DBP)的测算。7个样本的测试结果和商用血压计数据的对比表明该传感器的测量误差小于8mm/Hg,满足美国医疗促进协会(The Association for the Advancement of Medical Instrumentation, AAMI)对商用血压计的误差要求。
本论文以实际需求为导向,针对人体中葡萄糖、大肠杆菌、脱氧核糖核酸(DeoxyriboNucleic Acid, DNA)、脉搏和血压等生化生理参数的传感需求,重点研究了双锥形微纳光纤和单锥形微纳光纤两种结构的模式耦合理论,以及不同生化物质高灵敏选择性探测机制和生理参数的增敏传感机制,完成了相应的机理、制备和实验研究,以实现高灵敏、高集成和高可靠性的生化生理检测。论文主要内容包括:
(1)针对人体血糖水平的检测需求,提出了葡萄糖氧化酶表面修饰的双锥形微纳光纤葡萄糖传感器。研究了葡萄糖酶促反应导致的环境折射率变化对微纳光纤传感性能的影响,发现双锥形微纳光纤模式干涉仪临近色散转折点时超灵敏的折射率传感特性。结合理论分析和微纳光纤表面修饰葡萄糖氧化酶的操作方法,制备了葡萄糖传感器并进行了实验测试,获得了高达1.74nm/(mg/ml)的灵敏度,相比于其他光纤葡萄糖传感器最高提升了5.8倍;进一步,将研制的葡萄糖传感器用于动物血清中血糖含量测试,测量结果与医用自动化分析仪标定值的对比证明该传感器的测量误差小于7%。
(2)针对人体肠胃道中大肠杆菌的检测需求,提出了T4噬菌体表面修饰的双锥形微纳光纤大肠杆菌传感器。基于T4噬菌体吸附大肠杆菌导致的微纳光纤结构变化,提出了等效涂层厚度的概念以表征大肠杆菌在微纳光纤表面的分布密度,分析了环境折射率和等效涂层厚度对传感性能的影响;结合T4噬菌体的光纤表面修饰方法,制备了双锥形微纳光纤大肠杆菌传感器,实现了对大肠杆菌的高灵敏、选择性探测。实验结果表明,其检测极限可以达到103cfu/ml,响应时间也缩短至7分钟。
(3)为了简化传感结构以适应半封闭空间的应用场景,设计了一种基于端面反射的单锥形微纳光纤模式干涉仪,并研究了其光学特性。提出了锥区不对称度的概念并分析了该参数对干涉光谱消光比的影响,结果显示:相比于非严格对称的双锥型微纳光纤模式干涉仪,对称型单锥微纳光纤模式干涉仪具有相同的传感灵敏和更高的光谱消光比;此外,基于脆性断裂理论,提出了“拉伸—断裂”两步法以制备单锥形微纳光纤模式干涉仪;所制备器件的光学测试显示其干涉光谱的消光比可达到10dB。
(4)针对人体疾病诊断中对DNA的选择性检测需求,提出了单链DNA(Single stranded DNA, ssDNA)表面修饰的单锥形微纳光纤DNA传感器。通过将ssDNA涂覆在微纳光纤表面,制备了尺寸仅为6.6μm×6mm的单锥形微纳光纤DNA传感器;采用软光刻和微流控技术,设计了单锥形微纳光纤DNA传感器的片上封装结构,提升了传感器的测量稳定性并减少了样品使用量,实现了DNA分子的痕量检测,获得了10pM的最小可探测浓度。
(5)针对人体健康管理中脉搏的实时监测需求,提出了基于单锥形微纳光纤的柔性脉搏传感器。研究了功率耦合对微弯曲的传感机理,并针对脉搏波信号过于微弱的问题,设计分析了聚二甲基硅氧烷(Polydimethylsiloxane, PDMS)封装结构的增敏机制,成功制备了柔性光纤脉搏波传感器。将传感器贴在手腕挠骨处,通过监测传感光纤反射光功率的实时变化,获得了高保真的脉搏波信号;进一步,根据脉搏传递时间(Pulse transit time, PTT)与血压之间的关系模型,实现了对人体的收缩压(Systolic blood pressure, SBP)和舒张压(Diastolic blood pressure, DBP)的测算。7个样本的测试结果和商用血压计数据的对比表明该传感器的测量误差小于8mm/Hg,满足美国医疗促进协会(The Association for the Advancement of Medical Instrumentation, AAMI)对商用血压计的误差要求。