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本论文是关于一类新型非甾体抗炎剂—3H-1,2-二氢-1-吡咯里嗪酮（下称吡里酮）类化合物的合成和抗炎镇痛作用的构效关系研究。 非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类具有抗炎、镇痛和解热作用的非类固醇类药物，主要用于治疗各种急、慢性炎症及中轻度疼痛。自120多年前水杨酸钠被用于风湿性关节炎的治疗以来，以增强疗效、降低毒副作用为目的，人们不断地对以阿司匹林为代表的非甾体抗炎药物进行理论和开发研究，不断发现新的抗炎镇痛药。现在，NSAIDs已成为种类繁多、临床上应用最为广泛的药物。 炎症与花生四烯酸（AA）代谢之间关系的发现和深入研究，是上个世纪炎症研究的重大进展。根据AA代谢产物等炎症介质的产生机理，近20年来，研制开发了大量的新型抗炎剂，主要有COX抑制剂、5-LO抑制剂、COX／5-LO双重抑制剂、PLA2抑制剂等。近十年来，COX-2的发现和多种COX-2选择性抑制剂的合成，为新抗炎镇痛剂的开发研究增添了新的活力。现在，几个选择性COX-2抑制剂已经上市，表现出了胃肠道毒副作用低等一些特点。当前，抗炎镇痛剂的研究方向仍然是寻找毒性低的高效抗炎镇痛剂。 吡里酮类化合物是我校有机合成研究室发现的具有较强的抗炎镇痛作用的一类化合物。在对该类化合物的抗炎镇痛作用构效关系研究过程中，发现了一批高效低毒的活性化合物。本课题主要是在吡里酮类化合物已发现的构效关系的基础之上，开拓新的化合物类型，设计合成新的吡里酮衍生物，并进行初步的药理试验，以寻求新的高效低毒的抗炎镇痛剂。 已经发现，2-胺甲基吡里酮和5-胺甲基、酰基吡里酮具有较高的抗炎镇痛活性，但胺甲基取代衍生物不稳定，水溶性极差，且有一定的毒副作用。为此，设计了5-胺磺酰基和5-酰胺基取代吡里酮类化合物，共合成了5-胺磺酰基吡里酮类化合物34个，5-酰胺基吡里酮类化合物14个；同时，还设计合成了20个2-烃基吡里酮类化合物，8个5-酰基（烷基）吡里酮类化合物。总计，合成了4个不同系列的76个目标化合物，其中的沈阳药科大学博士学位论文2 摘要70个化合物未见于文献报道。 在实验过程中，发现了一些有意义的化学现象。当毗里酮与苯乙醛在碱性下进行缩合反应时，得到的不是预期的缩合产物，而是两个毗里酮自身的双分子缩合产物。通过MS，勺一NMR谱等测定，两个产物是同分异构体，即缩合反应产生的两个几何异构体。通过 H－H NOESY谱等的分析，初步确定了它们的 Z、E构型归属。 毗咯在发生硝化反应时，难于控制得到一硝基取代物。而当毗里酮在用HNO。－Ac对进行硝化时，可以中等收率地在其毗咯环的结构部分生成一硝基产物。硝化产物为5、6和 7位的一硝基毗里酮的混合物，经柱层析分离后，借助 IR、MS、‘H－NMR等，归属了它们的结构。氨基毗咯是不稳定的化合物，而硝基毗里酮经催化氢化还原后，得到结构稳定的氨基毗里酮。 利用二甲苯致小鼠耳肿法，测试了所合成化合物的抗炎活性；用小鼠醋酸扭体法，测试了所合成化合物的镇痛活性。结果表明，以 200．0 mg／kg的剂量灌胃给药，多数胺磷酸基和酚胺基毗里酮等目标化合物具有明显的抗炎和／或镇痛作用，其中化合物YZ－176。178、247。253等的抗炎镇痛活性均相当于或强于阳性对照药布洛芬。对 YZ－184等 3个化合物进行了干燥啤酒酵母致家兔发热的解热作用试验。 根据初步的药理试验结果，对它们的构效关系进行了分析，得出了一些有意义的结论，为今后的深入研究提供了有益的启示。