【摘 要】
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肥胖的特征之一是脂肪组织中过量的脂肪酸通过脂肪合成途径转化成甘油三酯。然而,目前对机体如何感知脂肪酸以及脂肪酸如何促进脂类合成的机制还知之甚少。本研究构建了乙酰转移酶Tip60第86位磷酸化位点突变的基因敲入小鼠（Tip60SA/SA）,并发现该突变小鼠与野生型小鼠相比其机体脂肪含量急剧减少（下降60%左右）。而且,该突变小鼠能显著抵御高脂诱导的肥胖,同时改善高脂诱发的代谢紊乱包括缓解脂肪肝和改善
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肥胖的特征之一是脂肪组织中过量的脂肪酸通过脂肪合成途径转化成甘油三酯。然而,目前对机体如何感知脂肪酸以及脂肪酸如何促进脂类合成的机制还知之甚少。本研究构建了乙酰转移酶Tip60第86位磷酸化位点突变的基因敲入小鼠（Tip60SA/SA）,并发现该突变小鼠与野生型小鼠相比其机体脂肪含量急剧减少（下降60%左右）。而且,该突变小鼠能显著抵御高脂诱导的肥胖,同时改善高脂诱发的代谢紊乱包括缓解脂肪肝和改善胰岛素抵抗。同时,该研究发现,由于乳汁中脂肪含量急剧降低,导致Tip60SA/SA母鼠无法正常哺育幼崽。机制上,在脂肪酸或高脂刺激下,Tip60能直接乙酰化磷脂酸磷酸酶lipin1,而lipin1具有催化磷脂酸去磷酸化合成甘油二酯,进而参与甘油三酯合成的功能。接着,乙酰化修饰后的lipin1,从细胞溶质转运到内质网相关的膜（内质网是脂肪合成的场所）上,从而促进脂肪的合成。本研究还进一步揭示了去乙酰化酶SIRT1能够去乙酰化lipin 1,进而抑制lipin 1的内质网转运,从而抑制脂肪的合成。此外,我们在酿酒酵母中采用功能缺失的遗传分析方法发现,酿酒酵母中Tip60的同源物ESA1能够乙酰化酵母中lipin 1的同源物PAH1,同时该修饰过程也影响酿酒酵母中甘油三酯的积累。因此,本研究发现了一条Tip60参与并介导lipin1乙酰化修饰调控脂肪合成并在进化上保守的作用机制,这或许能为治疗肥胖提供新的思路。
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