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目的:以丹参总酚酸为模型药物,碱性溶液调节药物溶液pH值,卵磷脂修饰药物粒子,湿法球磨制备并筛选出粒径分布较窄、流动性较好、肺部沉积率较高的丹参总酚酸药物微粉。Penn-Century气管插管给药技术靶向递送药物微粉至大鼠肺部,活体成像技术观察药物微粉的递送效果及肺部分布状态。并结合丹参总酚酸肺部吸入给药的刺激性实验、药代动力学和肺组织分布特征,对丹参总酚酸肺部吸入的可行性进行分析,以期为后续丹参总酚酸粉雾剂的研究提供物质基础,为丹参总酚酸的临床治疗提供新的思路和方法。方法:分别用50 mg.mL-1 L-精氨酸和1 moL.L-1 NaOH溶液调节丹参总酚酸溶液pH为5.0左右,冻干得到丹酚酸(不调pH值)、丹酚酸-精氨酸和丹酚酸-NaOH 3种冻干粉。每种冻干粉分别加入0.5%、1%和2%的卵磷脂修饰药物粒子,采用课题组前期筛选出的最佳制备工艺制备得到药物微粉。并分别就微粉中丹酚酸B含量、微观形态、粒径及其分布、流动性、引湿性和体外沉积率6方面对药物微粉进行质量评价,评价卵磷脂的加入对丹参总酚酸药物微粉粉体学性质的影响,确定卵磷脂的最佳加入量。以吲哚菁绿为荧光物质,Penn-Century气管插管给药技术靶向递送药物微粉至大鼠肺部,活体成像技术筛选出最佳给药方式,并观察3种药物微粉的递送效果及肺部分布状态。以肺泡灌洗液(BALF)中总蛋白浓度、IL-8浓度、LDH活性和肺组织的病理学结构为评价指标,筛选出肺部刺激性最小的药物微粉。以尾静脉注射给药方式为对照,对比研究丹参总酚酸药物微粉肺部吸入给药的药代动力学和肺组织分布特征,评价丹参总酚酸肺部吸入给药方式的可行性。结果:药物微粉的质量评价结果表明:精氨酸和卵磷脂的加入对丹参总酚酸药物微粉粉体学性质具有一定的改善作用,且卵磷脂加入比例越大,粉体学性质越好,2%卵磷脂的加入量可以满足药典规定及生产要求。同时,筛选出Sal-Arg-2%药物微粉粉体学性质最好,其粒径小于5 μm,D50为1.153μm,休止角为25.66°±1.24,在10h和30h后的吸湿增重为别为7.42%±0.05和11.02%±0.04,递送率为72.99%,微细粒子百分比为13.53%,MMAD为4.57μm。以吲哚菁绿为荧光物质,与药物冻干粉、2%量卵磷脂按混合球磨最佳制备工艺制备得到 Sal-ICG-2%、Sal-NaOH-ICG-2%和 Sal-Arg-ICG-2%3种药物微粉,Penn-Century气管插管给药后,活体成像技术筛选出最佳给药方式为:给药过程中,每次推入1mL空气,连续推入3次。且在此给药方式下,3种药物微粉均能成功递送至肺部且在肺部均匀分布。肺部刺激性结果表明,Sal-2%、Sal-Arg-2%和Sal-NaOH-2%3种药物微粉对肺部的刺激性排序为:Sal-2%药物微粉>Sal-NaOH-2%药物微粉≥Sal-Arg-2%药物微粉。刺激性最小的Sal-Arg-2%药物微粉组大鼠给药期间精神状态较好,体重增长稳定。BALF中总蛋白浓度为0.14±0.04 mg·mL-1;白细胞介素-8(IL-8)浓度为 1.95±0.39pg·mL-1;BALF 中乳酸脱氢酶(LDH)活性为129.99±40.19U-g-1,上述指标与正常对照组相比均无显著性差异;肺脏外观组织形态显示,Sal-Arg-2%组大鼠肺组织呈红色,表面光滑饱满且无出血点,未见典型病理学结构的变化;HE染色肺切片结果显示Sal-Arg-2%组大鼠肺组织结构与正常对照组相似,肺组织结构完好清晰,肺泡壁较薄,肺泡腔内无炎性细胞的浸润渗出。以尾静脉注射给药方式为对照,肺部给药的绝对生物利用度为74.91%,生物利用度较高。且肺部给药组肺组织中药物浓度远高于尾静脉注射组,肺部给药60 min后,肺组织中丹酚酸B浓度仍有406.41±50.07mg·L-1,推测丹参总酚酸药物微粉用于肺部疾病的治疗具有一定优势。推测丹参总酚酸以肺部吸入的给药方式用于治疗肺病是可行的。结论:以丹参总酚酸为模型药物,加入2%卵磷脂,按最佳制备工艺可制备得到符合质量要求的丹参总酚酸药物微粉。在“每次推入1mL空气,连续推入3次”的给药方式下,药物微粉能被成功递送至肺部且在肺部分布均匀,肺部刺激性结果筛选出Sal-Arg-2%药物微粉刺激性最小。肺部给药的绝对生物利用度为74.91%,生物利用度较高。且肺部给药组肺组织中药物浓度远高于尾静脉注射组,推测丹参总酚酸以肺部吸入的给药方式用于治疗肺病是可行的。