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全氟化合物(PFCs)通过与雌激素受体(ER)的相互作用显示出干扰实验动物和人的内分泌系统功能的现象。考虑到全氟化合物与人类和其他物种的雌激素受体的结合和相对结合亲和力可能存在的差异,有必要结合体内与体外实验对全氟化合物的毒性效应进行跨物种比较,用以全面评估全氟化合物对人类健康的危害。因此,在本论文中,我们通过实验方法和计算方法探讨了八种全氟化合物(PFCs)(全氟辛烷磺酸PFOS、全氟辛烷酸PFOA、全氟丁烷磺酸PFBS、全氟己烷磺酸PFHxS、全氟己烷酸PFHxA、全氟丁酸PFBA、氟调醇4:2 FTOH和6:2FTOH)与来自人和大鼠两个物种的雌激素受体ERα的相互作用,实验结果所得参数用于评估全氟化合物对雌激素受体ERα的影响在两个不同物种之间的差异性。本论文的第二部分,通过测定大鼠中血清雌二醇水平、免疫组织化学染色和蛋白质印迹分析证明全氟辛烷酸(PFOA)和全氟辛烷磺酸(PFOS)对雌性大鼠的相对低剂量暴露确实增加了雌激素受体ERα的表达,在体内实验层面提供了全氟辛烷酸(PFOA)和全氟辛烷磺酸(PFOS)具有雌激素活性作用的依据。进一步的荧光取代分析实验证明,八种全氟化合物(PFCs)都能与人和大鼠的雌激素受体ERα结合,具有一定的结合亲和力;全氟化合物与人类雌激素受体ERα的结合亲和力强于与大鼠的结合亲和力。本论文的第三部分,我们对大鼠雌激素受体的配体结合区(LBD)进行了同源模建,将八种全氟化合物(PFCs)分别对接到人源和鼠源的雌激素受体ERα的结合空腔中,通过分子动力学的方法对所有体系进行动力学模拟。全氟化合物(PFCs)与雌激素受体ERα的作用模式分析显示,在人和鼠两个物种中,Glu353(H3),Arg394(H5)和His524(H11)是八种全氟化合物(PFCs)与雌激素受体ERα形成氢键作用的关键氨基酸,且全氟化合物(PFCs)与人类雌激素受体ERα相互作用形成的氢键数多于大鼠的。研究表明全氟化合物(PFCs)与雌激素受体ERα结合导致雌激素受体ERα的构象变化,影响结构域之间的信息传递,从而影响转录活性。动力学模拟结果显示,全氟化合物(PFCs)对雌激素受体ERα的激动作用主要体现在其改变了螺旋12(Helix12,H12)的构象。H12的构象分析结果表明,在人的雌激素受体ERα的体系中,H12的位移角度更大,更能稳定的位于激动区域。QSAR模型分析也证明了H12的运动是控制全氟化合物(PFCs)与雌激素受体ERα之间结合行为的关键因素。同时,我们还探讨了共激活区域(AF2)与共激活多肽(TIF2)的氨基酸相互作用网络,结果表明在人类雌激素受体(ERα)体系中,AF2结构域和TIF2肽之间相互作用的边数总是多于鼠的雌激素受体ERα体系中的相互作用的边数,主要体现在氢键网络和范德华力网络。结合自由能计算结果与荧光取代实验结果相一致,即全氟化合物与人类雌激素受体ERα的结合能力强于与大鼠的结合能力。综上所述,我们认为人类雌激素受体ERα对全氟化合物(PFCs)更为敏感,并且更容易受到不利影响。这种前期的交叉物种比较是鉴定物种特异性结合机制和准确评估全氟化合物(PFCs)在人类身上潜在健康风险的必要步骤。