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阿尔兹海默症(Alzheimers disease，AD)是当前发病率最高的神经退行性疾病，其致病机理复杂，多种遗传及环境因素都扮演着重要角色。由β-淀粉样蛋白及过磷酸化的微管结合蛋白Tau所分别组成的蛋白聚集物沉淀是已知的两种主要致病因子。在Aβ致病假说中，β-淀粉样蛋白前体经β-分泌酶和γ-分泌酶顺序剪切产生Aβ，直接生产Aβ的β-/γ-分泌酶发挥了关键作用。目前对此顺序剪切的调控机制还比较模糊，亟需研究APP剪切的蛋白复合体的具体工作机制及其在阿尔兹海默症发病机理中的作用。在本项研究工作中，我系统地探求了APP剪切复合体的调控机理。在研究中，我们发现:顺序剪切APP的β-/γ-分泌酶能够发生直接相互作用，形成剪切复合体;通过高通量筛选我们得到了抑制这一蛋白质间相互作用的小分子化合物，能够减少细胞水平Aβ。我们在转基因小鼠模型中进一步验证了靶向β-/γ-分泌酶相互作用的小分子化合物能够缓解AD小鼠的行为认知缺陷和AD相关的病理学指标的能力。在关于分泌酶调控复合体的研究中，我们发现细胞膜表面的七次跨膜G蛋白耦联受体腺苷受体A2a能够通过调节γ-分泌酶从而调控Aβ产生;有趣的是，我们发现其拮抗剂对于Aβ产生的调节作用并不依赖与传统GPCR信号通路，而是通过直接调节γ-分泌酶的活性从而增加Aβ产生。我们这些研究表明，细胞内存在能够精细调控APP剪切的分泌酶复合体。该复合体不仅包括BACE1、γ-分泌酶等剪切必须的蛋白酶，而且含有包括G蛋白偶联受体在内的重要信号转导分子。我们完全有希望通过靶向APP剪切复合体为AD治疗另辟蹊径。