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研究背景及目的结直肠癌是一类常见的消化道恶性肿瘤。2008年,世界范围内有超过1200000例结直肠癌新发病例,其中,有608700例死于结直肠癌。虽然我国属于结直肠癌的传统低发国家,但由于经济飞速发展,近年来结直肠癌的发病率和死亡率也在逐年上升。结直肠癌的发生发展是一个多因素、多步骤、多阶段的复杂过程,是环境因素和遗传因素共同作用的结果。许多环境因素,包括超重与肥胖、吸烟、饮酒和饮茶等生活方式相关因素都与结直肠癌密切相关。近年来的研究表明,DNA修复功能在修复DNA损伤、维持细胞遗传稳定性中起着重要作用。XPC基因是一类核苷酸切除修复基因,其功能缺陷可导致细胞遗传不稳定的发生,导致一系列疾病包括恶性肿瘤的发生。TP53属于抑癌基因,其编码的TP53蛋白是一类重要的细胞周期因子和肿瘤抑制因子,越来越多的证据显示TP53在恶性肿瘤的发生发展中起到关键作用。本研究以嘉善县作为研究现场,采用以人群为基础的病例-对照研究,以分子流行病学方法分析XPC和TP53基因的常见多态位点与结直肠癌易感性的关系,并对可能的基因-环境及基因-基因的交互作用进行分析,为结直肠癌的病因学研究提供更多的科学依据。材料和方法研究以嘉善县为研究现场,采用以人群为基础的病例对照研究设计,开展两阶段病例对照研究,共获得确诊日期在1990年5月至2008年7月间的原发性结直肠癌现患存活病例505例,健康对照1146例(I阶段206和847例,II阶段299和299例)。通过开展入户调查和血样采集,获得研究对象的调查问卷资料与血样。以候选功能基因多态位点和tag SNP策略筛选XPC和TP53基因的多态位点。采用改良盐析法抽提DNA,以PCR-RFLP法对目标多态位点进行实验室检测分型。采用logistic回归分析、叉生分析、多因子降维分析等方法,对生活方式相关因素、基因多态的主效应、基因-环境及基因-基因交互作用与结直肠癌发病风险的关联进行分析。结果两阶段及合并研究的病例组和对照组的性别和年龄等人口学特征的分布均衡。经年龄和性别因素的调整后,未发现BMI、吸烟、饮酒和饮茶与结直肠癌风险存在关联。但发现与不饮茶者相比,平均饮茶量>166.5∥月者,其结直肠癌发病风险显著降低(Ⅰ阶段：OR=0.6,95%CI=0.3-0.9；Ⅱ阶段：OR=0.6,95%CI=0.3-0.9；合并：OR=0.5,95%CI=0.3-0.7)。Ⅱ阶段研究中,XPC Ala499Val变异杂合型能显著降低结直肠癌的发病风险(OR=0.7,95%CI=0.5-1.0)。分病理部位的结果显示,Ala499Va1变异杂合型显著降低直肠癌的发病风险(Ⅱ阶段：OR=0.6,95%CI=0.3-0.9；合并：OR=0.7,95%CI=0.6-1.0)。XPC单体型分析未发现任何有统计学意义的结果,但与最常见的单体型A-T (Lys939Gln-PAT-Ala499Val)相比,单体型A-C显著增加直肠癌的发病风险(Ⅱ阶段：OR=1.8,95%CI=1.2-2.9；合并：OR=1.4,95%CI=1.0-1.8)。对TP53基因多态的分析结果显示,仅在合并研究中发现rsl7878362变异杂和型显著降低结直肠癌(OR=0.5,95%CI=0.3-0.9)与直肠癌(OR=0.4,95%CI=0.2-0.9)的发病风险,未发现任何TP53单体型与结直肠癌存在关联。基因-环境交互作用分析结果显示,未发现XPC基因多态与生活方式相关因素存在有统计学意义的交互作用,但XPC基因多态与饮茶的联合作用可能影响结直肠癌的发病风险。TP53基因多态与生活方式相关因素的交互作用分析结果显示,rs9895829和rsl7878362多态与饮茶的联合作用增加结直肠癌的发病风险,rsl7878362多态与BMI的联合作用可能增加结直肠癌的发病风险。基因-基因交互作用分析结果提示,XPC与TP53基因多态位点的联合作用也能显著改变结直肠癌的发病风险。此外,叉生分析和MDR分析结果均提示,合并研究中XPC Lys939Gln与TP53 rs9895829存在有统计学意义的交互作用。结论XPC Ala499Val变异型可能通过显性遗传模式降低个体对结直肠癌的遗传易感性尤其是直肠癌的遗传易感性。但未发现XPC基因其他多态位点与结直肠癌易感性相关联。TP53 rs17878362多态可能是影响结直肠癌易感性的主要多态位点。XPC基因与环境因素间不存在交互作用,但吸烟和饮茶与XPC基因多态的联合作用可影响结直肠癌的发病风险。BMI和饮茶与TP53 rs17878362多态通过联合作用影响个体罹患结直肠癌的风险。XPC与TP53基因可能存在着复杂的基因-基因交互作用。研究结果仍需大样本、多中心的流行病学研究予以验证。