阿尔茨海默症(AD)是最常见的老年痴呆症,是一种多发于老年前期和老年、以进行性记忆丧失和认知功能障碍为特征的中枢神经系统退行性疾病。随着全球人口老龄化的加剧已成为世界重要的公共卫生问题之一。在临床上主要表现为伴随病情加重而逐渐加深的认知及记忆能力下降、失语及行为改变等。AD病理学特征有老年斑、神经元损伤、神经元纤维缠结和和大脑皮层突触改变等。目前,AD的病因存在争议,普遍认为AD的发生与多种因素有关,如细胞凋亡、氧化应激、胆碱能损伤和能量代谢平衡紊乱等。治疗手段匮乏,临床一线用药较少。中医药治疗老年痴呆具有多阶段多靶点的优势,上千年的时间积累了丰富的临床用药经验。本论文运用组合中药分子化学研究策略,以川芎嗪为起始原料,设计合成30个川芎嗪酯和川芎嗪查尔酮衍生物。通过对胆碱酯酶抑制活性评价,以期获的显著抑制活性的化合物,采用谷氨酸诱导的SH-SY5Y细胞损伤模型,考察活性化合物的神经保护作用。通过分子模拟对接,阐释活性化合物的抑制胆碱酯酶的作用机制。全文共分为以下三个部分内容,作者的主要贡献如下:1.对老年痴呆的现状包括中西医的发病症候、发病机制、临床用药、现阶段进展中临床实验药物情况进行系统综述。阐释组合中药分子化学研究策略在药物分子设计的重要作用。2.基于组合中药分子化学研究策略,以传统治疗老年痴呆的活血行气中药川芎中的活性成分川芎嗪为出发点,在其结构中引入具有益智作用的红景天苷元设计合成出川芎嗪酯类化合物A1-A20;或引入具有明显的胆碱酯酶抑制活性的查尔酮结构片段设计合成出了川芎嗪查尔酮类化合物A21-A30。所有化合物经核磁与质谱表征,其结构正确。3.运用改良的方法对化合物进行胆碱酯酶抑制活性检测,结果显示大部分化合物都具有良好的活性。其中,化合物A12、A24、A27和化合物A29对乙酰胆碱酯酶的抑制活性优于阳性药加兰他敏,化合物A2、A26、A27和A28对丁酰胆碱酯酶的活性优于阳性药加兰他敏。运用谷氨酸诱导SH-SY5Y细胞神经损伤模型评价活性化合物A12和A27的神经保护作用。结果显示,化合物A12和A27在不同浓度下均能显著降低谷氨酸的细胞毒性,提高细胞的生存率,与模型组比较均具有显著性差异。说明化合物A12和A27对谷氨酸诱导的SH-SY5Y细胞损伤具有明显的保护作用,值得进一步的研究。使用Discovery Studio 2019软件进行化合物的分子模拟对接,结果显示其化合物与多个氨基残基具有氢键作用、范德华力等相互作用。