(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐以及(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐制备工艺

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糖尿病作为一类血液中的葡萄糖浓度过高的疾病,严重威胁着人类的生命健康。世界卫生组织指出2000年全世界大约有2.8%的糖尿病患者(大约1800万人口),并预计到2030年,患者数量会翻倍。因此,它也被称之为“沉默的杀手”。医学上一般对糖尿病人进行分类,也就是不同类型的糖尿病需要不同的治疗方式,Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病(T2DM)及其他特殊类型糖尿病是目前通用的对糖尿病人的分类方式。目前Ⅱ型糖尿病所占比例非常高(占总糖尿病患者90%以上),且这类糖尿病患者大多发生在成人身上(35至40岁之后发病)。而目前对于这些不同类型的糖尿病患者还没有治愈的特效药。因此,开展抗糖尿病药物发现研究具有十分重大的现实意义。   利拉利汀(Linagliptin)是国际药业巨头德国Boehringer Ingelheim公司开发的一种DDP-4抑制剂。并于2011年5月2日经美国FDA批准上市,商品名为Tradj enta。利拉利汀有着独特的药理学性质,对DPP-4有着高度的选择性。给药后24小时,对DPP-4的抑制效果能达到80%以上,并且主要以原型形式经粪便排泄,其临床Ⅲ期研究结果显示,超过4000人的T2DM患者验证了利拉利汀无论是单一用药还是与其它抗糖尿病药物联合用药都能够有效升高GLP-1浓度、降低T2DM患者的血糖浓度及显著降低糖尿病患者的糖化血红蛋白(Hb1Ac)水平。   因此对利拉利汀的制备工艺进行简化也显得尤为重要,本论文正是基于这个出发点,着重研究了合成利拉利汀所涉及的一个重要中间体(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐及其相应盐酸盐的制备工艺,克服了Boehringer Ingelheim申请的专利中的不足之处,创造性的设计了两条成本低、工艺简便的通用的制备(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸以及(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐的方法。
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