恶性肿瘤已经成为继心脑血管疾病后威胁人类生命健康的第二大杀手,它是由多种因素引起的,主要包括环境污染、化学污染、电离辐射、微生物及其代谢毒素、遗传特性、内分泌失衡等。由于科技的发展以及对生态环境的破坏,使现在的人们更容易遭到这些致癌物质的侵害,癌症的发病率逐年提升。正是由于癌症发病机制的多样性以及其容易转移及复发的特性,使癌症的治疗成为一大难题。现在对肿瘤的治疗以手术、放射、化学、中医以及预防为主。我们主要是根据现阶段肿瘤靶点设计合成具有抗肿瘤活性的化合物,进而对其进行活性研究。近年来HDAC(组蛋白去乙酰化酶)作为一种真核细胞中的金属蛋白酶,对基因表达和染色质的结构修饰发挥着重要的作用,肿瘤细胞中HDACS的过度表达,导致组蛋白发生过度去乙酰化,组蛋白与DNA结合能力增加,核小体结构变得紧密,一些转录过程中的调节因子无法与DNA结合,导致转录受到抑制。抑制HDAC能很好的抑制肿瘤细胞的增殖并促进其凋亡,HDACs已经成为抗肿瘤药物作用的一个新的靶点和热点。随着计算机的发展,这一技术开始被用于药物筛选和设计,提高了药物设计的合理性,大大提高了药物合成的效率。本课题主要是进行小分子羟肟酸类化合物的设计合成,在实验室已有工作的基础上通过对苯丙酰胺类HDACi的改造研究了它的构效关系；对实验室已合成的肉桂酰胺类化合物进行生物活性评价,通过计算机辅助药物设计软件,对其构效关系进行研究,并借鉴已进入临床研究的LBH-589的结构,以L-Trp为原料设计了一系列肉桂酰胺类小分子羟肟酸类HDACi,在L-Trp的氨基N上引入文献报导中具抗癌活性的丙戊酸和不同结构性质的氨基酸以考查疏水作用,电性效应及立体构造对所合化合物活性所具有的影响。本课题设计合成了1个苯甲胺类,23个肉桂酰胺类的结构全新的目标化合物,结构经过了ESI-MS,1HNMR的图谱确证。本课题最后对化合物进行了生物学活性评价,通过比较苯甲酰胺改造物与先导化合物的抑酶活及体外抗肿瘤细胞增殖活性,发现具有刚性双键结构的目标化合物生物学活性较差。对于肉桂酰胺类化合物,我们用混合酶Hela提取物进了酶活评价,部分化合物对HDAC3亚型进行了抑酶活性测试,并进行了对肿瘤细胞株HCT116的抗增殖活性,从中选取了活性最好的两个化合物进行了动物学活性评价,都取得了很好的活性结果,但是所设计化合物在体内的生物利用度较低。这为我们下一步的化合物的设计合成工作提供了重要的理论和实践依据。