【摘 要】
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Prion疾病,也被称为传染性海绵状脑病（TSEs）,是一类致死的神经退行性疾病,影响包括人在内的多种哺乳动物。TSEs的致病因子朊病毒（Prion）是具有感染性的蛋白质因子,主要由体内正常的朊蛋白（Pr PC）错误折叠形成的病理型朊蛋白(Pr PSc)组成。人类库鲁病（Kuru）的流行、疯牛病（BSE）的大规模爆发以及鹿科动物慢性消耗病（CWD）的蔓延就是朊病毒的传播所致。尽管大多数哺乳动物对p
【基金项目】
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蛋白质研究重大科学研究计划（2013CB910702和2012CB911003）; 国家自然科学基金（31370774、31770833和31570779）
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Prion疾病,也被称为传染性海绵状脑病（TSEs）,是一类致死的神经退行性疾病,影响包括人在内的多种哺乳动物。TSEs的致病因子朊病毒（Prion）是具有感染性的蛋白质因子,主要由体内正常的朊蛋白（Pr PC）错误折叠形成的病理型朊蛋白(Pr PSc)组成。人类库鲁病（Kuru）的流行、疯牛病（BSE）的大规模爆发以及鹿科动物慢性消耗病（CWD）的蔓延就是朊病毒的传播所致。尽管大多数哺乳动物对prion的感染较为敏感,但也有不少研究报道一些物种可以抵抗prion引发的疾病,兔科、马科及本研究关注的犬科动物就是公认的朊病毒抗性物种。而且研究表明,独特的朊蛋白序列和结构特征很可能是它们具有prion抗性的关键因素。以犬科动物为例,犬朊蛋白（CaPrP）包含Asp159和Arg177两个特有的突变。最新的研究表明,Asp159不仅是其自身抵抗错误折叠的关键氨基酸位点,在引入小鼠后,还可以显著抑制鼠源Pr PC向Pr PSc的转化,具有重要的保护作用。而另一个特有替换Arg177的作用与功能则仍然未知,其是否同样具有保护作用还有待进一步的研究。在本论文中,我们主要研究了CaPrP 177位氨基酸的特有替换对其错误折叠的影响,以及这一特有替换在引入人朊蛋白（Ho Pr P）后,对Ho Pr P错误折叠的影响,进而确定Arg177在犬科动物抵抗朊病毒感染的过程中是否发挥了保护作用。我们首先构建了CaPrP和Ho Pr P的替换突变体,发现与野生型CaPrP相比,其突变体R177H的聚集能力明显提高;相反,相比于野生型Ho Pr P,其突变体H177R的聚集能力则明显降低,主要表现为体外纤维化延滞期的明显延长。在细胞模型的研究中,我们同样发现,将CaPrP的Arg177替换为His增强了其在胞内的聚集能力;而Ho Pr P的突变体H177R的聚集能力则显著降低,这一突变也显著缓减了朊蛋白毒性片段Pr P 106-126诱导产生的细胞毒性作用。综合这些结果,我们认为,CaPrP 177位氨基酸的特有替换对其维持构象稳定和抵抗错误折叠具有重要作用,在犬科动物抵抗朊病毒感染的过程中发挥重要的保护作用。
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