目的：　　通过研究结核患者对抗结核药物毒性反应的差异，利用血浆非靶向手段测定患者内源性化合物的变化，及靶向代谢组学测定胆汁酸浓度，探讨抗结核药物肝损伤的患者体内特征和可能的机制，为临床合理使用抗结核药物及预防肝损伤提供依据。　　方法：　　(1)样本收集：收集157例标准化抗结核治疗方案（利福平/异烟肼/吡嗪酰胺/乙胺丁醇联合用药，HRZE)的结核患者的血浆及血清样本，检测同期生化指标，血浆置于-80℃冰箱保存。　　(2)抗结核药物肝毒性的血浆非靶向药物代谢组学研究：采用岛津LC-30A液相系统串联AB SCIEXTriple TOF 5600+质谱仪，ACQUITY UPLC? HSS T3 1.8μm (2.1×150 m m)色谱柱，以0.1%甲酸水（A)-乙腈（B)为流动相进行梯度洗脱，质谱使用电喷雾离子源（ESI) ,扫描范围为100?1500，对正负离子模式下血浆中的小分子化合物进行测定。对所得数据进行峰识别、峰过滤和峰对齐后，根据其保留时间、精确分子量和二级碎片特征进行化合物鉴定，运用多变量分析判断组间差异，并分析差异化合物及所涉及的代谢通路。　　(3)抗结核药物肝毒性的血浆靶向胆汁酸代谢网络研究：建立人血浆中14种胆汁酸浓度的LC-MS/MS检测方法，采用岛津LC-30A液相系统串联AB SCIEX QUAD 5500质谱仪，ACQUITYUPLC?HSST3 1.8μm (2.1×150 n u n )色谱柱，以0.1% 甲酸水（A) -95%乙腈（B)为流动相进行梯度洗脱，质谱使用电喷雾离子源（ESI)，MRM模式，对结核患者血楽样本中的胆汁酸谱进行测定。根据组间胆汁酸谱的变化情况分析抗结核药物肝毒性的特征和可能的发生机制。　　结果：　　(1) 给药后发生肝功能异常的结核患者与未发生异常的患者在血浆代谢组水平上存在差异，其中异常组有19种化合物显著升高（p<0.05)，包括焦谷氨酸、2-甲基苹果酸和N-Docosahexaenoyl G A B A等；有29种化合物显著下降（p<0.05)，其中包括乙醇胺油酸酯、PS(15:0/22:1)和甘氨鹅去氧胆酸（GCDCA)等。抗结核药物的肝毒性主要影响甘油磷脂代谢、初级胆汁酸生物合成、脂肪酸代谢以及三羧酸循环通路。　　(2)肝功能正常及异常的结核患者在给药前的血浆代谢组水平上存在差异，其中异常组有1 0种化合物显著升高（p<0.05)，包括羟基柠檬酸、N-棕榈酰苏氨酸、6a,7a-dihydroxy-3-oxo-5β-cholan-24-oic acid和P C (O-16:0/3:0)等；有8种化合物显著下降（p<0.05)，其中包括酪氨酸、棕榈酸、磷酸羟基丙酮酸和PE(20:2/18:0)等。同发生肝功能异常影响到的通路相似，与抗结核药物肝毒性差异存在相关性的代谢通路也主要集中脂肪酸、胆汁酸和磷脂代谢通路。　　(3)靶向代谢组学结果显示患者给药后的胆汁酸中的DCA及其结合型GDCA、TDCA均显著减少（p均小于10-4)，TCA、GCA增加（p<0.05)。　　(4) 肝功能异常的结核患者与正常患者的胆汁酸代谢谱给予抗结核给药前存在差异，异常组的CA较正常组低，给药后CA进一步减少，而正常组在给药一定时间内能恢复到初始水平，推测肝脏对抗结核药物的反应性与CA有关。　　结论：　　(1)抗结核药物引起的肝毒性与甘油磷脂代谢、初级胆汁酸生物合成通路与脂肪酸代谢通路有关。　　(2)胆汁酸代谢网络调控紊乱与抗结核药物的肝毒性差异有关。　　(3)CA的水平与抗结核药物的肝毒性有关，但CA能否作为肝毒性的预测指标还有待进一步研究。