子宫内膜异位症，简称内异症(Endometriosis，EM)，是育龄妇女的常见病，它是指具有活性的子宫内膜出现在子宫腔以外所引起的一种病变。人群发病率高达10％-15％。其典型症状为不孕和疼痛，严重影响患者的生活质量和家庭和谐，尤其是高达50％的复发率，给家庭和社会带来沉重的经济负担。这一系列防治难题的根本原因在于发病机制尚不明确。解析内异症的发病机制，进而寻找新的药物靶点和安全高效的治疗方法具有重大意义。　　本论文首先以临床内异症患者在位/异位子宫内膜组织及非内异症患者子宫内膜组织为研究对象，分析了EMT相关蛋白、E2、LXA4、及LXA4关键合成酶的表达情况及临床意义。利用原代培养的在位子宫内膜上皮细胞(eutopic EECs)和Ishikawa细胞观察E2对细胞EMT进程及相关生物学功能的影响，检测LXA4对E2诱导的子宫内膜细胞EMT进程的抑制作用及分子机制。进一步解析关键转录因子ZEB1的作用，了解ZEB1表达下调对EMT进程、子宫内膜细胞的增殖，迁移及侵袭的影响。最后以内异症BABL/c小鼠为体内模型，检测LXA4及其受体ALXR拮抗剂Boc-2处理后对BABL/c小鼠的异位病灶生长，EMT相关蛋白表达，明胶酶表达及活性的影响。主要研究内容及结果如下:　　(1)分别比较了上皮标志蛋白E-cadherin，Keratin18，间质标志蛋白N-cadherin，Vimentin，EMT转录因子ZEB1，Slug及E2在对照组子宫内膜组织，内异症患者在位内膜及配对的异位内膜组织中的表达情况。结果显示:E-cadherin和Keratin18在在位内膜和异位内膜中低表达，E2、N-cadherin、Vimentin及ZEB1在在位内膜和异位内膜中高表达，而Slug的表达在三者之间无明显差异。E2和ZEB1在在位内膜和异位内膜中呈正相关。这表明内异症中存在EMT现象，并且与内异症的局部组织雌激素含量密切相关。　　(2)分别比较了LXA4在内异症患者与正常对照组中外周血、腹腔液及内膜组织中的表达情况，发现内异症患者中的LXA4低于正常对照组。进一步比较了内异症患者异位内膜组织与正常对照组内膜组织中LXA4关键合成酶12-LOX和15-LOX的表达，发现内异症患者中的15-LOX低于正常对照组，而12-LOX的表达无明显差异，因此我们推测子宫内膜异位症患者中LXA4含量降低可能是其关键合成酶15-LOX表达下调导致的。这些结果为脂氧素与内异症之间的内在联系提供了临床证据。　　(3)探究E2和LXA4干预对子宫内膜细胞EMT进程的影响。研究表明，在eutopic EECs和Ishikawa细胞中，E2诱导了细胞的EMT现象，LXA4抑制了E2诱导的EMT进程、细胞增殖、细胞迁移与侵袭及细胞周期分布。　　(4)探究LXA4抑制E2诱导子宫内膜细胞EMT进程的分子机制。结果显示:E2通过ER基因组途径促进了ZEB1的转录并且促进了ZEB1启动子活性，而LXA4抑制了E2诱导的ZEB1启动子活性。LXA4通过其受体ALXR介导抑制E2诱导的EMT进程、p38 MAPK磷酸化、ERK的磷酸化。　　(5)研究ZEB1表达下调对子宫内膜细胞的增殖，迁移及侵袭及EMT进程的影响。结果表明，ZEB1表达下调抑制了Ishikawa细胞的增殖、DNA复制、迁移和侵袭能力。　　(6)体内探究LXA4对内异症BALB/c小鼠EMT的作用效应。研究表明，LXA4抑制内异症小鼠异位病灶的重量，减轻了内异症小鼠中黏连及子宫水肿现象。进一步分析发现LXA4抑制内异症小鼠异位病灶中ZEB1、Vimentin、MMP-2及MMP-9的表达，进而抑制了EMT进程。另外我们还发现LXA4抑制内异症小鼠腹腔液中MMP-2及MMP-9的酶活性。加入Boc-2拮抗剂后可以阻断LXA4的效应，说明LXA4可能是通过其受体ALXR发挥抗EMT效应，进而抑制了内异症BALB/c小鼠中异位病灶的发生发展。　　总结以上研究，内异症患者中E2可以通过ER基因组途径增强ZEB1启动子活性，提高其表达水平，进而促进EMT进程，增强细胞的迁移和侵袭能力。LXA4在其受体ALXR的介导下，降低E2诱导的ZEB1表达，下调明胶酶的表达及酶活性，阻碍p38 MAPK及ERK的磷酸化，进而抑制子宫内膜细胞的增殖、迁移、侵袭，并最终抑制内异症的发展。