新型SGLT2抑制剂的设计、合成及生物学活性研究

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目前,随着各国罹患糖尿病的人数越来越多,发病率不断提高,糖尿病已经成为一种全球性的多发性疾病,严重威胁了人类的健康。其中,2型糖尿病患者大约占糖尿病患者总人数的90%,是一种由胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗所导致的一种代谢性疾病,以高血糖症为主要特征。持续性的高血糖会引起诸多的并发症,如视网膜病、精神疾病、肾病等,严重威胁了患者的健康。随着人们研究的日益深入,治疗糖尿病的药物也在不断的发展。如今,临床上使用的降糖药物主要有磺酰脲类、噻唑烷二酮类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1激动剂以及胰岛素等。这些药物基于不同的机制,或单独使用,或联合用药,但依旧不能有效应用于所有的2型糖尿病患者,且伴随着诸多的副作用。因此,开发作用于新靶点,且更加安全有效的新型降糖药物迫在眉睫。近年来,钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)抑制剂作为降糖药物的研发,受到了科学家们的广泛关注。它基于一种新的机制降低血糖水平,而不依赖于胰岛素的分泌。肾脏在人体血糖平衡的调节中起到了非常重要的作用。研究表明,在健康的成年人体内,每天大约有180g的葡萄糖要经过肾小球的滤过作用,其中约99%于肾近端小管被重吸收,并重新进入血液循环。剩余的1%则随尿液被排出体外。肾脏中负责葡萄糖重吸收的转运蛋白主要有SGLT1和SGLT2。其中,SGLT2是一种高容量、低亲和力的转运体,主要分布在肾近曲小管的S1段,负责90%的肾脏葡萄糖重吸收。由于SGLT2在肾脏葡萄糖的重吸收中的主导作用,及肾脏表达的唯一性,通过选择性阻断SGLT2的功能将会特异性地抑制肾脏中葡萄糖的重吸收,通过尿糖的排出来达到降低血糖浓度的目的。本课题以SGLT2为靶点,设计合成了一系列结构新颖的SGLT2抑制剂,包括中心芳环C-6位羟基取代的C-葡萄糖苷衍生物(a1-a7)及带有二氢呋喃环单元的Misunobu脱水反应产物(b1-b7),并通过以细胞为基础的体外活性实验,对所合成的碳苷衍生物进行了 SGLT2抑制活性评价。实验发现,化合物a6和a7具有良好的hSGLT2抑制活性,其IC50值分别为0.63nM和0.81nM。然而,令人意外的是,所有的脱水衍生物都丧失了 hSGLT2抑制活性,在0.5uM的浓度下,其抑制率最高不超过66.5%。通过对其构效关系的分析,我们怀疑其活性丧失的原因是由于碳苷衍生物糖环部分C-2位构型的改变所导致的,并正在对这一结论进行实验上的验证。总而言之,本课题的研究不仅合成了诸多具有良好抑制活性的SGLT2抑制剂,为糖尿病药物的发展提供了更多的可能性,同时可以拓展对SGLT2抑制剂构效关系的理解,为后续SGLT2抑制剂的设计提供了更多参考依据。
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