【摘 要】
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背景:CXC趋化因子配体8（CXCL8）在结直肠癌（CRC）等多种肿瘤中高表达,通过调控肿瘤血管生成、细胞迁移、侵袭及上皮间充质转化介导肿瘤恶性进展。近年来研究发现,在胃癌和胰腺癌中CXCL8还能通过调节M2型巨噬细胞浸润影响局部抗肿瘤免疫反应,进而促进肿瘤恶性进展。已有研究表明,CRC微环境中浸润有大量以M2型巨噬细胞为主的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）,但CRC中大量TAMs浸润的具体分子机制仍
【基金项目】
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国家自然科学基金“线粒体核糖体蛋白L35影响结直肠癌发生发展的机制及逆转耐药的作用研究（编号:81972325）”; 山西省科学技术厅青年项目“IL-1β促进CXCL8介导的M2型巨噬细胞极化在结直肠癌恶性进展中的机制研究”（编号:20210302124415）; 山西医科大学校级博士启动基金项目“CXCL8通过调控PD-L1的表达促进结直肠癌免疫微环境中CD8+T细胞耗竭的研究（编号:XD191
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背景:CXC趋化因子配体8（CXCL8）在结直肠癌（CRC）等多种肿瘤中高表达,通过调控肿瘤血管生成、细胞迁移、侵袭及上皮间充质转化介导肿瘤恶性进展。近年来研究发现,在胃癌和胰腺癌中CXCL8还能通过调节M2型巨噬细胞浸润影响局部抗肿瘤免疫反应,进而促进肿瘤恶性进展。已有研究表明,CRC微环境中浸润有大量以M2型巨噬细胞为主的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）,但CRC中大量TAMs浸润的具体分子机制仍未明确。趋化因子CXCL8能否调控CRC微环境、参与招募M2型巨噬细胞尚未见报道。因此,揭示CRC中CXCL8对肿瘤微环境的调控有助于进一步探索CRC免疫逃逸的机制。目的:1、探究CXCL8与CRC微环境中M2型巨噬细胞免疫浸润的相关性。2、细胞水平明确CXCL8对M2巨噬细胞趋化功能的影响。3、小鼠模型验证CXCL8对TME中M2巨噬细胞浸润的影响。方法:1、使用临床生信之家在线工具对癌症基因组图谱（TCGA）数据库来源CRC及正常组织样本中CXCL8转录组数据进行分析;单样本GSEA分析（ss GSEA算法）分析TCGA数据库中CRC样本的免疫细胞浸润情况。2、收集来自山西省肿瘤医院的102对CRC患者癌及配对癌旁组织样本,制备组织芯片,免疫组织化学染色（IHC）检测CXCL8及CD163表达水平;分析CXCL8在CRC患者癌与癌旁组织中表达差异,分析CRC癌组织中CXCL8与CD163的表达相关性。3、检测多株CRC细胞中CXCL8基础表达水平;构建过表达CXCL8的人源CRC细胞系（CXCL8/HCT116和CXCL8/SW480）,WB、q RT-PCR检测CXCL8过表达效率;HCT116、SW480细胞经IL-1β刺激后,WB、q RT-PCR、ELISA检测CXCL8表达及分泌情况。4、急性单核细胞白血病细胞株THP-1在体外经PMA及IL-4诱导成为M2型巨噬细胞（THP-1-M2）,q RT-PCR检测THP-1-M2标记物CD163表达情况确定极化效率;将THP-1-M2分别与过表达CXCL8/IL-β刺激后的CRC细胞株共培养,Transwell检测THP-1-M2趋化情况。5、建立过表达CXCL8的鼠源（C57BL/6J/BALB/c）结肠癌细胞系（CXCL8/MC38和CXCL8/CT26）,WB、q RT-PCR检测过表达效率;小鼠单核巨噬细胞白血病细胞RAW264.7体外经IL-4诱导成M2型巨噬细胞（RAW264.7-M2）,q RT-PCR检测RAW264.7-M2标记物Arg-Ⅰ表达情况确定极化效率;将RAW264.7-M2与过表达CXCL8的鼠源CRC细胞共培养,Transwell检测RAW264.7-M2趋化情况。6、用过表达CXCL8的BALB/c鼠源细胞株CT26建立小鼠皮下移植瘤模型,监测肿瘤生长情况,IHC检测移植瘤微环境中M2型巨噬细胞浸润情况。结果:1、生信分析得出,与正常组织相比,CRC患者癌组织中CXCL8表达更高,且CRC微环境中CXCL8表达与巨噬细胞浸润程度密切相关。2、临床样本IHC结果显示,CRC组织中CXCL8表达水平与M2型巨噬细胞浸润呈正相关。3、上调人CRC细胞中CXCL8表达水平能促进THP-1-M2趋化。4、IL-1β可增强CRC细胞中CXCL8表达及分泌,并且能进一步增强CXCL8对M2型巨噬细胞的趋化作用。5、上调鼠源CRC细胞中CXCL8表达水平可促进RAW264.7-M2趋化。6、在过表达CXCL8小鼠移植瘤组织中存在更多浸润的M2型巨噬细胞。结论:CXCL8在CRC组织中高表达,CXCL8表达水平升高促进CRC微环境中M2型巨噬细胞浸润。
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