【摘 要】
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背景:结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,据WHO国际癌症研究所统计显示,2020年CRC全球新发病及死亡占比分别为10.0%（仅次于乳腺癌及肺癌）和9.4%（仅次于肺癌）,且呈逐年上升趋势,严重危害人类的健康和生命安全,因此寻找早期诊断及高效治疗策略十分必要。比较基因组学鉴定蛋白58（Comparative gene identification-58,CGI58）,是一种高度保守的促进脂肪分解
【基金项目】
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江苏省自然科学基金（编号:81873866）
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背景:结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,据WHO国际癌症研究所统计显示,2020年CRC全球新发病及死亡占比分别为10.0%（仅次于乳腺癌及肺癌）和9.4%（仅次于肺癌）,且呈逐年上升趋势,严重危害人类的健康和生命安全,因此寻找早期诊断及高效治疗策略十分必要。比较基因组学鉴定蛋白58（Comparative gene identification-58,CGI58）,是一种高度保守的促进脂肪分解的辅酶,在许多组织中广泛表达,参与角质形成细胞的分化,并且可通过脂质代谢与肿瘤相互联系,在脂质代谢、恶性肿瘤发生发展和皮肤屏障形成中、肝病进展、肠道脂质吸收中发挥重要作用。目前各项研究已逐步证明调节性T细胞（Regulatory-T Cell,Treg）及巨噬细胞在肿瘤的发生发展过程中存在促进效应。所以针对CGI-58与Treg细胞、巨噬细胞的进一步深入研究,有望成为结直肠癌早期诊断、靶向治疗及免疫研究的新靶点。目的:1、初步探究结直肠癌临床手术样本中是否存在肿瘤组织的CGI-58表达降低;2、研究不同分期结直肠癌原发灶组织和肿瘤旁组织中CGI-58的表达水平及变化趋势;3、研究不同分期结直肠癌原发灶中CGI-58的表达水平是否与原发灶中Treg细胞及巨噬细胞的浸润水平有相关性;4、研究巨噬细胞特异性CGI-58敲除小鼠在肿瘤负荷及炎症刺激下巨噬细胞的极化趋势。方法:首先,用ELISA法检测80例结直肠癌患者及20例健康人群外周血血清中CGI-58的浓度。使用蛋白免疫印迹法及免疫组织化学法测得不同分期结直肠癌组织CGI-58、Foxp3、CD68的表达水平及变化趋势,并运用统计学方法分析其相关性。其次使用免疫荧光法测得不同分期结直肠癌组织高CGI-58表达巨噬细胞的浸润程度,并运用统计学方法分析其与肿瘤分期的相关性。最后取巨噬细胞特异性CGI-58敲除小鼠行MC38荷瘤及脾脏细胞LPS刺激,通过流式细胞术检测巨噬细胞极化趋势。结果:1、结直肠癌血清中CGI-58的浓度与健康对照组相比无差异。2、结直肠肿瘤组织癌巢中CGI-58表达水平较癌旁组织下调,间质中CGI-58的表达水平及Treg细胞、巨噬细胞的浸润程度较癌旁组织均明显上调,且Dukes CD期肿瘤组织癌巢中CGI-58表达水平较Dukes AB期下降,Dukes CD肿瘤组织间质中CGI-58的表达水平及Treg细胞、M2型巨噬细胞的浸润程度较Dukes AB期显著上升。3、相关性分析表明肿瘤组织癌巢中CGI-58的表达水平与Treg细胞、巨噬细胞的浸润程度均呈现负相关。肿瘤组织间质中CGI-58的表达水平与Treg细胞、巨噬细胞的浸润程度呈明显正相关。4、Dukes CD期肿瘤组织间质中高CGI-58表达巨噬细胞浸润显著高于Dukes AB期。5、巨噬细胞特异性敲除CGI-58在生理状态上调M1型巨噬细胞极化;这一作用在LPS刺激下更为显著。6、巨噬细胞特异性敲除CGI-58在肿瘤微环境下上调M2型巨噬细胞极化并促进结肠癌移植瘤的生长。结论:CGI-58有望成为结直肠癌早期诊断、靶向治疗及免疫研究的新靶点,CGI-58在肿瘤进展中的作用机制可能与Treg细胞、巨噬细胞相关功能有关。
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