【摘 要】
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TNF-α的过量表达与很多疾病密切相关,应用TNF-α的拮抗剂部分阻断这些疾病中的TNF-α水平,将成为一种有效的治疗措施。已开发的TNF-α拮抗剂主要包括两大类,即TNF受体与IgG
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TNF-α的过量表达与很多疾病密切相关,应用TNF-α的拮抗剂部分阻断这些疾病中的TNF-α水平,将成为一种有效的治疗措施。已开发的TNF-α拮抗剂主要包括两大类,即TNF受体与IgG的FC段形成的融合蛋白和抗TNF-α的单抗,国外已有成熟产品上市。开发具有自主知识产权的TNF-α拮抗分子具有重要的理论和实际意义。 本论文拟根据构建的TNF-α与本实验室获得的鼠源功能性单抗Z12相互作用的复合物模型合理设计得到的低亲和力拮抗肽,借助建立的基于抗原—抗体相互作用结构信息设计抗体模拟物的技术平台,创造性地提出了三种提高TNF-α拮抗分子生物学活性的技术:(1)将设计的短肽通过Linker与人IgG1的FC段连接后构建成的免疫黏附分子(短肽—Linker-FC);(2)利用人抗体重链可变区(VH)的框架结构作为支架,同时展示三条短肽,设计成新型分子PTVH5;(3)优化TNF-α与Z12的复合物模型,设计活性提高的短肽。具体研究结果如下: (1)针对设计的TNF-α拮抗肽(PT1～PT4),选择抑制TNF-α细胞毒性效果最好的PT4,利用Linker将其与人IgG1的FC段连接,构建成PT4-Linker-FC融合蛋白,提高了PT4热力学稳定性。所构建的融合蛋白能够竞争抑制HRP标记的Z12与TNF-α的结合,能够明显抑制TNF-α介导的细胞毒效应,其抑制活性比单独的PT4有明显提高。 (2)考察能否利用人抗体可变区的框架结构作为支架,同时展示三个活性肽段。选择已设计的功能肽PT2、PT3和PT4,分别替换人抗体IgG重链可变区的三个CDR区,设计成抑制TNF-α的新型分子(命名为PTVH)。利用同源模建技术从
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