背景:目前的研究证实维生素D除了传统的对骨骼系统有调控之外,也对炎症、免疫应答和细胞分化等多个系统起着重要作用。其中,维生素D缺乏作为糖尿病的危险因子受到人们的广泛关注。维生素D缺乏与胰岛素抵抗及2型糖尿病（T2DM）的发生发展关系密切,同样,维生素D受体（VDR）基因多态性也与T2DM密切相关。然而,维生素D缺乏及VDR多态性导致胰岛素抵抗的潜在机制仍不清楚。目的:研究FGF21在1,25（OH）₂D₃缺乏诱导肝脏胰岛素抵抗中的作用及机制。方法:我们选用1,25（OH）₂D₃缺乏的1?（OH）ase^-/-小鼠作为模型小鼠。将1?（OH）ase^-/-及同窝野生型小鼠在断奶后给予高钙磷饮食喂养至10月龄,予腹腔注射葡萄糖耐量实验观察1,25（OH）₂D₃缺乏对小鼠糖耐量的影响,并检测实验小鼠血清胰岛素水平,通过Western blots实验分析比较两组小鼠肝脏胰岛素抵抗通路蛋白p-AKT（Ser473）和p-IRS1（Tyr895）的表达差异,并比较两组小鼠FGF21的表达水平。另外,我们选择肝脏Hep G2细胞,用小干扰RNA沉默VDR的表达,以构建1,25（OH）₂D₃/VDR信号通路受损的体外模型。分析比较对照组及小干扰RNA处理组的上清葡萄糖消耗量,细胞糖原含量,p-AKT（Ser473）和p-IRS1（Tyr895）的表达水平,以及FGF21的表达水平。为进一步探究FGF21在1,25（OH）₂D₃缺乏促进肝脏胰岛素抵抗中的作用,我们在敲降VDR的Hep G2细胞中加入重组人源FGF21处理后,分析FGF21对相关糖代谢表型的影响,并通过Western blot检测p-AKT（Ser473）和p-IRS1（Tyr895）表达水平的变化。结果:本研究中,我们发现缺乏1,25（OH）₂D₃的1?（OH）ase^-/-小鼠腹腔注射葡萄糖耐量实验结果出现异常,血清胰岛素水平升高,其肝脏胰岛素通路相关蛋白p-AKT（Ser473）和p-IRS1（Tyr895）的表达水平与同窝野生型小鼠相比明显下降,这表明1?（OH）ase^-/-小鼠出现了肝脏胰岛素抵抗及糖耐量异常。在体外试验中,转染si-VDR的Hep G2细胞与对照组相比,其上清葡萄糖消耗量及糖原含量降低,p-AKT（Ser473）和p-IRS1（Tyr895）的表达水平下降,这表明VDR信号通路抑制的Hep G2细胞中发生了胰岛素抵抗及糖代谢紊乱。在1?（OH）ase^-/-小鼠的肝脏中和转染si-VDR的Hep G2细胞中,FGF21的表达水平与对照组相比都出现明显下降。接下来,我们用重组人源FGF21对转染了si-VDR的Hep G2细胞进行处理,结果显示,与si-VDR组的Hep G2细胞相比,在FGF21处理后的si-VDR细胞中,由胰岛素诱导的葡萄糖摄取水平以及细胞糖原含量均明显升高。另外,p-AKT（Ser473）和p-IRS1（Tyr895）的表达水平也明显上升。这些结果有力地证实了FGF21在1,25（OH）₂D₃/VDR信号通路受损而引起的肝脏胰岛素抵抗中起重要的调节作用。结论:1,25（OH）₂D₃/VDR信号通路受损通过抑制FGF21表达使得IRS1/PI3K/AKT信号通路活性受到抑制,进而减少肝脏外周葡萄糖摄取水平以及肝糖原生成水平,从而引起机体的糖代谢紊乱。