近年来中药安全性问题备受关注,国内外学者从中药安全性监测、临床研究及实验研究等方面对中药(尤其是中药注射剂)的安全性做了大量研究。中药不良反应(adverse drug reactions, ADRs)监测方面,目前仍以不良反应报告为主,也可见到少数的大规模集中监测研究。亦有学者借鉴药物警戒中信号的挖掘和处理方法,从大型处方追踪数据库挖掘或筛选信号,以判断药物和可疑不良反应之间是否存在可能的因果联系。临床研究方面,目前中药安全性研究仍以回顾性分析为主,依据中药的特殊性和复杂性做一些不同与化学药品的分析和研究较少见,如辨证是否准确、体质判断、药物配伍等。实验研究方面,目前关注的仍是中医药古籍记载的“毒性药物”,非传统“有毒”中药的安全性研究较少。中成药的安全性研究相比中药饮片成熟；由中药饮片组成的复方是中医临床最常用的处方形式,其安全性研究因成分复杂、影响因素多、研究难度较大,故系统研究资料较少。1目的通过整合文献综述、门诊回顾性病例分析及真实世界的黄连应用分析等相关信息,探讨黄连饮片应用安全性原则、不良事件影响因素、减毒方法,参考药品说明书和国际化学品安全说明书编写规范,制订《黄连饮片安全应用参考》。以黄连饮片的安全性研究为例,为建立中药饮片安全性研究的方法作一探索。2方法及结果本研究以临床常用中药黄连为例,从文献综述、临床病例回顾性分析及前瞻性临床观察的不同角度开展黄连饮片的安全性研究。2.1古今文献综述笔者以中药学发展史中历代本草代表著作为主,参考其他本草古籍,提取其中黄连应用禁忌相关论述,综合整理后,从配伍禁忌、辨证禁忌及饮食禁忌等方面综述了本草古籍中黄连的应用禁忌。同时,通过查阅近现代黄连相关的不良反应报道,探讨了黄连用药安全相关的重要历史事件——“新生儿黄疸之争”和“黄连素注射剂型的淘汰”,并综述了黄连素注射剂、黄连素片、黄连单方及黄连复方近年来的不良反应报道情况。2.2临床病例回顾性分析笔者以黄连为例,对85例门诊应用黄连饮片的患者病案进行回顾性分析,提取患者年龄、性别、病史、中药处方用药情况、合并用药情况、疗程及患者应用黄连片后丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平的变化,分析临床应用黄连饮片对血清转氨酶的影响。研究发现观察期内ALT、AST均无明显变化者63例(74.12%)；ALT、AST均升高者3例(3.53%),分别有肝病史、酗酒史、超量应用有毒中药史；ALT、AST均降低者4例(4.71%),中药处方中多配伍了茵陈、五味子或应用了西药降酶保肝药。因此认为临床应用黄连饮片导致ALT、AST均升高的可能性较低,既往病史、过敏史、联合用药等因素可能影响患者服用黄连饮片期间ALT、AST水平的变化。2.3临床病例前瞻性研究在前述文献综述和病例分析的基础上,以黄连为例,对真实世界中黄连饮片应用的安全性进行前瞻性监测,以观察其不良反应发生特点、影响因素,同时探讨中药饮片安全性研究的方法。本研究对患者年龄、性别、BMI、体质、病史、中药处方用药情况、疗程、用药期间的不良事件等进行详细记录,填写《基于患者报告的不良反应/事件信息采集表》(详见附1),相关数据、信息录入数据库后进行统计分析。不良反应的判定参照王家良《临床流行病学》中的临床判断方法。同时以医师为主体,填写《以医师为主体的用药考量记录表》(详见附2),探讨黄连处方用量规律、配伍减毒方式及其与不良事件的相关性。应用SPSS20.0统计软件进行统计学处理。本研究随访2013年12月至2014年12月我院仝小林教授门诊应用黄连饮片的病例,最终纳入符合上述标准的病例329例。其中,女141例(42.86%),男188例(57.14%)；年龄17～86岁,平均(49.2±12.3)岁。汉族318例(96.66%),少数民族11例(包括壮族2例,回族2例,满族3例,蒙族4例)。消瘦4例(1.22%),正常119例《36.17%),体重超标者206例(62.61%),包括超重140例和肥胖66例。中医体质分类情况：B型25例,C型12例,D型22例,E型64例,F型203例,G型1例,H型2例,适宜使用黄连的体质(E型、F型)共267例(81.16%)。疾病分布情况：糖尿病患者296例(89.97%)；糖尿病前期8例,代谢综合征1例,肥胖3例,高胰岛素血症2例,高脂血症1例,甲状腺疾病10例,白塞氏病1例,围绝经期综合征2例,慢性胃肠炎3例,肾病综合征1例,转氨酶升高1例。病程2月～41年,平均(6.38±6.30)年。疗程6天～330天,平均疗程(49.0±44.8)天。黄连日用量1.4～30g,平均黄连日用量(11.64±4.73)g,黄连平均日用量未超过《2010版中华人民共和国药典》规定者39例(16.32%)。黄连饮片累计用量40.5-2016g,平均黄连累计用量(459.67±262.63)g。应用剂型为汤剂者280例(85.11%),水丸30例(9.12%),颗粒剂15例(4.56%),粉剂3例(0.91%),代茶饮1例(0.30%)。329例患者用药期间未报告不良事件者170例(51.67%)。报告不良事件159例(48.33%)患者中,因中药汤剂苦味不能耐受而出现颤抖、寒战者2例,报告胃肠道不适(其中胃56例)者124例、报告转氨酶升高(ALT、AST同时或单项升高)者44例及其他35例。分别对患者年龄、黄连日用量、疗程及黄连累计用量进行假设检验,统计学结果不能证明用药期间不良事件的发生与患者年龄/黄连累计用量相关,且不能认为用药期间不良事件的发生与黄连日用量/用药疗程无关。本研究报告不良事件者159例,其中不良反应26例(A型不良反应2例、B型不良反应1例、余23例不良反应无法判定分型),可疑不良反应105例,非不良反应28例。不良反应发生率为7.90%。26例不良反应均报告了消化系统症状,其中13例报告了胃部症状,17例报告了肠道症状。胃部症状出现频次较高的有：胃痛8例及胃寒/凉4例,此外还有胃酸、胃胀、恶心、灼热、痞满、嘈杂不适。肠道症状出现频次较高的有：腹泻13例(大便次数为2～3次/日5例、4～5次/日4例、5次以上4例)及腹胀4例,而医师处方配伍时所关注的便秘仅2例,此外还有肠鸣、矢气、腹痛。2例ALT、AST同时升高,1例判定为不良反应,该患者既往有酗酒史,同时不能除外具体药物(如黄连)的不良反应。1例患者报告了用药期间出现“口甜”。医师的用药考量主要包括黄连的用量和配伍两个方面。医师在考量黄连用量时,首要考量因素为疾病(90.274%)或辨证(5.167%),且均作为增加黄连用量的考量。黄连用量的次要考量因素为体质(79.027%),且多作为增加用量的考量(85.38%)。此外,患者的年龄、BMI、病程、处方剂型、规避可能的不良事件(如有各种肝病、胃肠道疾病基础的患者)、用药疗程、配伍等在具体处方中均可作为增减黄连用量的考量因素。医师在考量黄连的配伍时,可分为“增效”和“减毒”两个方面的考量,本研究主要分析其中“配伍减毒”部分。医师在应用黄连饮片时的安全性配伍考量主要有以下三个方面：一是防苦寒伤胃,267首处方(75.21%)配伍干姜或生姜,黄连与干姜的配伍用量比例为1：3～6：1,汤剂最常用5：3,水丸最常用6：1；其中脾胃调者,干姜用量可酌减；脾胃虚弱者,干姜用量可酌加。黄连与生姜的配伍用量比例为1：5～2：1,最常用1：1。二是防涩肠致秘,157首(44.23%)配伍了生大黄/酒大黄,黄连与酒大黄的配伍用量比例为2：1～5：2,最常用5：1。黄连与生大黄的配伍用量比例为1：4～10：1,汤剂最常用5：2,水丸最常用3：1。三是防肝脏毒性,248首(69.86%)配伍了茵陈/五味子；223首(62.82%)配伍了赤芍。黄连与茵陈的配伍用量比例为1：5～2：1,最常用1：2和1：1。黄连与五味子的配伍用量比例为2：5～5：3,最常用1：1。黄连与赤芍的配伍用量比例为1：10～1：1,汤剂最常用1：2,水丸最常用1：1。本研究采用二分类Logistic回归分析方法分别对“配伍干姜/生姜与消化系统不良事件情况”、“配伍生大黄／酒大黄与消化系统不良事件情况”、“配伍茵陈/五味子与肝脏酶学指标升高不良事件情况”及“配伍赤芍与肝脏酶学指标升高不良事件情况”进行统计学处理,结果显示均无统计学意义。3结论黄连饮片在临床应用中常见的不良反应主要集中在消化系统(如胃凉、腹泻、腹胀等),常规应用黄连饮片引起患者转氨酶升高的可能性较小。黄连饮片临床应用的不良反应影响因素多、个体差异大。医师在黄连饮片应用中应关注既往病史(如胃肠道疾病及肝病)、过敏史(尤其是磺胺/青霉素/链霉素)、充分关注不良事件、注意黄连用量和处方配伍、饮食禁忌(如忌猪肉)、当长期大量用药时加强用药监护和安全性监测,患者遵医嘱服药、并及时反馈服药感受,可以保证黄连饮片临床应用的安全性。