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细胞衰老是不可逆的细胞周期停滞过程。多种因素可以触发细胞衰老,包括端粒缩短、致癌信号传导、氧化应激和DNA损伤。衰老细胞的特征包括细胞周期停滞、激活DNA损伤反应（DNA damage response,DDR）、增强衰老相关的分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype,SASP）、衰老相关的β-半乳糖苷酶（Senescence-associatedβ-galactosidase,SA-β-gal）活性提高和染色质结构变化。染色质结构的变化是通过改变其组成成分来介导的。例如,衰老的细胞显示出核小体的核心组蛋白H3和H4水平降低。已有研究表明,随着年龄的增长,在酵母和哺乳动物肝脏中,核糖体占有率的下降与基因表达的整体上调有关,而抑制核小体占有率的下降则延长了其寿命。这些研究表明衰老伴随组蛋白水平的改变。目前为止,组蛋白减少在细胞衰老中的作用和机制还远未阐明。PRMT1是哺乳动物细胞中一种重要的表观修饰酶,介导组蛋白H4第3位精氨酸的不对称二甲基化（H4R3me2as）,具有激活基因转录的作用。过去几十年的研究表明PRMT1与衰老密切相关。PRMT1可以甲基化DAF-16/FOXO,阻断AKT对其磷酸化,增加长寿相关基因的表达,从而延长秀丽隐杆线虫的寿命。在细胞水平,PRMT1功能缺失的细胞表现出细胞周期延迟,检查点激活,基因组不稳定和抑制细胞增殖。我们以前的研究也表明,敲低PRMT1会阻止乳腺癌细胞的生长并诱导细胞衰老。但是,PRMT1介导的H4R3me2as在细胞衰老中的作用仍然是未知的。我们本论文的研究发现,敲低PRMT1在诱导细胞衰老的同时,组蛋白H4的水平明显降低。随后,我们在Ras、Etoposide、H2O2诱导的细胞衰老中发现4种核心组蛋白均下调,而且组蛋白H4的下调要早于其他三种核心组蛋白,表明组蛋白H4下调可能是衰老的早期标志物。进一步的研究表明,组蛋白H4下调是由于其自身稳定性降低造成的;蛋白质免疫共沉淀证实组蛋白H4的泛素化水平并未发生改变,而蛋白酶体调节组分PA200与组蛋白H4的结合增强,表明PA200蛋白酶体途径介导组蛋白H4的降解。此外,我们发现PRMT1介导的H4R3me2as修饰的下调要早于组蛋白H4的降解;通过RNA干扰技术靶向PRMT1-3’UTR敲低内源的PRMT1,再外源过表达野生型的PRMT1抑制组蛋白H4的降解,而外源过表达酶活突变的PRMT1则没有;蛋白质免疫共沉淀和肽段pull down实验证实H4R3me2as修饰抑制PA200与组蛋白H4的结合,表明PRMT1介导的H4R3me2as修饰维持组蛋白H4的稳定。在分子机制方面,组蛋白H4的降解降低核小体占位,进而改变细胞内的基因表达网络,激活细胞周期抑制因子基因p21和GADD45A,SASP基因FGF2、MMP3、IL11和IGFBP7,抗凋亡基因BCL-XL和BCL-W的转录,最终导致细胞衰老。此外我们还发现,抗衰老药物二甲双胍、雷帕霉素和白藜芦醇能够抑制组蛋白H4降解,组蛋白H4的回复明显早于cyclinA2的回复、p21的降低以及SA-β-gal阳性细胞的比例下降,表明组蛋白H4可以作为抗衰老药物筛选的分子靶标。总之,本研究揭示了PRMT1介导的H4R3me2as通过调节组蛋白H4稳定性来调节细胞衰老的新功能。我们还发现组蛋白H4可以作为早期衰老指标和潜在的抗衰老药物筛选标志物,为衰老的早期鉴定和抗衰老药物筛选提供了重要理论基础。