近来在遗传基因学和生物化学方面取得的研究进展中发现，蛋白质酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases，PTPs)通过对许多生物体内的信号传导途径起着正向或负向的调节作用，在许多哺乳动物组织和细胞中扮演着非常重要的角色。蛋白质酪氨酸磷酸化是细胞代谢、信号传导及细胞周期调控的重要调节步骤，其作用异常能引发许多人类疾病，包括:癌症，糖尿病，类风湿病及高血压等。蛋白酪氨酸磷酸酶是结构多样性的一个大家族，由调节不同的细胞信号转导和代谢的相似的酶组成。PTP1B基因敲除小鼠实验研究表明，在肌肉和肝脏的胰岛素信号传导中PTP1B起重要的负向调节作用，缺失PTP1B小鼠的胰岛素敏感性明显增加，并对肥胖有一定的抵抗作用，通过抑制PTP1B可增加胰岛素和瘦蛋白的活性，这为寻找治疗Ⅱ型糖尿病、肥胖等相关疾病的新型药物提供了光明前景。　　实验研究表明钒化合物与糖尿病的预防和治疗密切相关，钒的无机盐已进入临床降低患者血糖水平，目前也有许多关于钒配合物类胰岛素性活性的报道，然而关于钒化合物影响代谢和信号转导的作用靶点仍有许多不明之处，与糖尿病重要相关蛋白PTP1B的研究也是甚少，因此研究钒配合物与PTP1B的相互作用不仅能够获得一些高效特异的PTP1B抑制剂，而且能够为进一步开发糖尿病等相关疾病的药物提供理论依据。基于此，本论文主要研究成果如下:　　1.本文选择合成和表征了部分文献已报道或新设计的十七种氧钒配合物作为PTP1B抑制剂，配体的选择遵循以下原则:(a)双胍类配体:双胍类化合物具有广谱药物学活性，二甲双胍是目前治疗糖尿病最受欢迎的口服双胍类降糖药物，临床上常用作胰岛素增敏剂。(b)含氮杂环类配体:含氮杂环类配体具有较强的配位能力，且配位结构丰富，可以提高配合物的稳定性。(c)有机羧酸类配体:羧基类配体的氧钒化合物在诸多报道中具有很好的类胰岛素活性，本文选择了一些简单羧酸小分子配体并设计了一类多羧酸配体。　　2.研究了钒配合物对PTP1B的抑制作用，实验结果表明:钒配合物均表现出良好的抑制能力，当底物pNPP的浓度为2mmol·L-1时，配合物对PTP1B的抑制IC50值在50～260 nmol·L-1。钒配合物不同的配位模式对抑制能力存在一定的影响，其中具有全部氮原子配位的双胍类单核氧钒配合物VO(N2N2)型1，2及氮氧混合配位的双核氧钒配合物[VO(N2)]2O2型11，[VO(O2NO)]2O型15和16表现出了接近甚至优于硫酸氧钒的抑制能力，IC50值在50～100 nmol·L-1。双胍类铜、锌配合物对PTP1B的抑制IC50值在3～80μ(m)ol·L-1，低于钒配合物约10～100倍。动力学实验表明钒配合物对PTP1B的竞争模式为典型的竞争性可逆抑制，抑制剂与酶竞争结合酶的活性位点，双胍类氧钒配合物对PTP1B的抑制常数在42～58 nmol·L-1，含氮杂环类配体单配位氧钒配合物对PTP1B的抑制常数在20～56 nmol·L-1，均为抑制能力比较强的有机钒配合物。双胍类氧钒配合物对多种不同PTPs的选择性抑制研究表明，配合物对PTP1B和TCPTP的抑制能力在80～160 nmol·L-1，对HePTP的抑制能力在190～410nmol·L-1，对SHP-1的抑制能力在0.8～3.4μmol·L-1，ALP的抑制能力在17～35μmol·L-1，钒配合物对不同PTPs表现出一定的选择性。　　3.利用蛋白晶体学方法对钒配合物与PTP1B的相互作用进行了初步探索，用气相扩散法成功培养出PTP1B晶体，通过浸泡法观察钒配合物1和16与PTP1B作用后复合物的蛋白晶体，初步比较PTP1B及其与钒抑制剂复合物的蛋白晶体结构发现，无抑制剂作用之前PTP1B活性区域口袋形状比较明显，作用之后PTP1B活性区域可明显的观察到钒酸根离子与Cys215的巯基位点结合。配合物1在水溶液中的物种分布表明在pH5～8范围内，主要存在两种组分:[VOL12]和[(VO)2L12H-2]，随着pH升高，它们逐渐转化为[VOL12H-1]和VO2+的一些水解物种。在生理pH条件下，组分[VOL12]占到了55％，[(VO)2L12H-2]占到了约20％，溶液中90％以上的物种是钒与配体结合的产物。蛋白晶体浸泡抑制剂后观察到活性位点未发现配体及配合物存在，可能浸泡法受到一定制约，有待共晶研究获得进一步研究结果。　　4.荧光光谱研究了四种氧钒(Ⅳ)配合物与人血清白蛋白的作用，结果表明钒配合物淬灭人血清白蛋白色氨酸残基的荧光，298 K下钒配合物3，11，14，15与人血清白蛋白的结合常数，分别为2.27×103，9.90×102，8.96×103，3.32×104 L·mol-1，按照Ross的经验公式，进一步计算了配合物与蛋白作用的热力学参数，表明配合物以疏水作用、静电引力和氢键等分子间作用力共同与蛋白结合。　　5.在细胞水平上利用MTT法初步考察了钒配合物1，8,9，14，15对小鼠成纤维细胞L929的毒性影响，实验结果表明化合物浓度大于1mmol·L-1时才会影响细胞成活，远远高于钒配合物抑制PTP1B的IC50值，低浓度的氧钒配合物对细胞显示低毒性。