背景与目的神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms,NENs)泛指所有起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤,可分为神经内分泌瘤(neuroendocrine tumors,NETs)、神经内分泌癌(neuroendocrinecarcinomas,NECs)及混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(mixed neuroendocrine-non neuroendocrine neoplasms,MiNENs)。NETs是一种罕见病,发病率较低。然而,1973年至2012年美国的NETs年龄调整发病率由1.09/10万上升为6.98/10万,增幅达540%。有关NETs的报道,国外已相当完善,美国、挪威、日本、韩国等均有相关数据库的建立,而我国大陆目前仅有单中心报道、病例数较少、各中心的诊治侧重有差异且均无生存分析。因此,本研究回顾性分析郑州大学第一附属医院单中心2011年1月至2018年4月病理确诊为NETs的547例患者的临床资料,探讨其流行病学特征,临床特点,分析其治疗方法及预后。方法回顾性分析郑州大学第一附属医院单中心2011年1月至2018年4月病理确诊为NETs的547例患者的临床资料,包括原发部位、常见转移部位、发病年龄、性别、初诊症状、病理特征、治疗方法及预后。其中排除了甲状腺髓样癌,嗜铬细胞瘤,副神经节瘤。相关病例资料从郑州大学第一附属医院病理科数据库中获取。本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会审核批准。应用SPSS22.0软件进行统计分析,计量资料以(x±s)表示,两组间比较采用t检验,多组间比较采用单因素方差分析。计数资料以例数和百分数表示,比较采用卡方检验。单因素生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验进行生存率的计算和比较。计算生存率时规定终点事件为NETs相关死亡。随访结束时仍存活记为删失数据。P<0.05为差异有统计学意义。结果1.临床资料:2011年1月至2018年4月,郑州大学第一附属医院有病案记录且明确诊断为NETs的患者共547例,其中男265例,女282例,男女之比为1:1.1。年龄9～87岁,平均年龄(50.2±13.8)岁。50～59岁者161例,占29.3%;40～49岁和60～69岁者分别有143例和100例,占24.9%和19.3%。男、女平均年龄分别为(51.1±14.1)岁和(49.3± 13.5)岁,差异无统计学意义(t=1.5,P=0.1)。根据术前影像学检查或手术切除标本显示,原发肿瘤的直径为0.1～20.4cm,平均直径为(2.7±3.0)cm。2.肿瘤原发部位:547例NETs患者中,病灶位于消化系统413例(75.5%),肺74例(13.5%),纵膈15例(2.7%),其他部位37例(6.8%),原发灶不明8例(1.5%)。病灶位于消化系统的患者中,位于胰腺141例(25.8%),直肠136例(24.9%),胃81例(14.8%),十二指肠19例(3.5%),肝15例(2.7%),阑尾7例(1.3%),胆囊及胆总管5例(0.9%),空回肠4例(0.7%),结肠4例(0.7%),食管1例(0.2%)。病灶位于胰腺的患者中胰岛素瘤61例(43.3%),血管活性肠肽瘤2例。3.常见转移部位:547例NETs患者中,发生血行转移者84例(15.4%),最常见的转移部位是肝(11.5%),其次是骨(3.3%)和肺(2.6%)。发生肝转移者63例(11.5%),其中胃肠胰原发45例(71.4%),肺原发3例(4.8%)。发生肺转移者14例(2.6%),其中肺原发2例(14.3%),肾上腺原发2例(14.3%)。发生骨转移者18例(3.3%),其中肺原发6例(33.3%),直肠原发4例(22.2%),纵膈原发2例(11.1%)。发生淋巴结转移者82例(15.0%),其中肺原发19(23.2%)例,胃肠胰原发50(61.0%)例,其中直肠原发8(16%)例,胃原发20(40%)例,胰腺原发17(34%)例。4.首发症状:不同原发部位患者的首发症状各不相同。肺原发患者常见的症状为咳嗽、咳痰(23例,31.1%)和咯血、痰中带血(21例,28.4%)。直肠原发患者常见的症状为腹痛、腹胀(37例,27.2%)、便血(18例,13.2%),大便习惯改变(17例,12.5%)。胃原发患者多表现为腹痛、腹胀(41例,50.6%)。胰腺原发患者中,61例为胰岛素瘤,多表现为低血糖相关症状(61例,100%),非功能性胰腺神经内分泌瘤多表现为腹痛、腹胀(29例,36.3%)。5.病理学特征:413例消化系统NETs患者中GEP-NETs患者392例(94.9%),其中G1 期205例(52.3%),G2期 145例(37.0%),高增殖活性NET42例(10.7%)。74例肺NETs患者中类癌39例(52.7%),不典型类癌35例(47.3%)。临床分期为Ⅰ/Ⅱ期355例(64.9%),Ⅲ期50例(9.1%),Ⅳ期84例(15.4%),无法判断58例(10.6%)。免疫组化检测结果:检测嗜铬粒蛋白A(CgA)的413例患者中,173例(41.9%)阳性表达;检测突触素的535例患者中,523例(97.8%)阳性表达;检测CD56的524例患者中,444例(84.7%)阳性表达;检测Ki-67的547例患者中,Ki-67指数≤2%者247例(45.2%),>2%且≤20%者258例(47.2%),>20%且≤60%者 42 例(7.7%)。6.治疗:547例患者中有352例(64.4%)仅行手术治疗,其中73例(13.3%)行内镜下治疗,279例(51.0%)行外科手术治疗;41例(7.5%)仅行化疗等内科治疗,其中34例(6.2%)行依托泊苷联合铂类方案化疗,8例行替莫唑胺联合卡培他滨方案化疗(1.5%),4例行替莫唑胺联合替吉奥方案化疗(0.7%),2例行替莫唑胺单药方案化疗(0.4%),5例(0.9%)行奥曲肽治疗;38例(6.9%)行手术联合化疗,6例(1.1%)行放疗联合化疗,95例(17.4%)仅给予支持治疗;63例肝转移患者中,6例行肝脏化疗栓塞术,8例行肝脏射频消融术,5例行肝占位切除术,余行原发病灶清除术或化疗。7.随访及生存分析:所有病例均采用电话随访的方式进行随访,随访时间从病理确诊开始至患者死亡或最后一次随访,随访截止至2018年9月5日,全组随访率72.4%,151例失访。以月为单位计算生存时间。本组392例GEP-NETs,G1患者1年、3年、5年生存率分别为99.5%,98.4%,98.4%,G2患者1年、3年、5年生存率分别为99.3%,92.7%,92.7%,G3患者1年、3年、5年生存率分别为79.0%,53.1%,53.1%。由于随访周期相对较短且NETs患者的死亡率较低,总体中位生存时间均未得出。分析NETs患者年龄、性别、分级、分期、治疗方法、部位与预后的关系,发现差异均有统计学意义。结论1.在我国,NETs是一种罕见肿瘤,发病率较低,但根据本研究、国内各中心及国外的流行病学调查发现,在过去的几十年中,NETs的发病率呈明显上升趋势。2.NETs的预后较好,以胃肠胰神经内分泌瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrinetumors,GEP-NETs)最为多见,最常见的转移部位为淋巴结、肝、骨、肺。3.NETs患者的年龄、性别、分级、分期、治疗方法及部位可影响其预后。4.关于NETs的治疗,目前尚未有统一的方案。但手术联合生长抑素类似物(somatostatinanalogues,SSAs)、靶向治疗、化学疗法、免疫治疗等综合治疗方案已成为共识。