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抑郁症是一种非常普遍的精神性障碍,严重威胁生命健康,为社会带来巨大负担。抑郁症的发病机制复杂,涉及分子、细胞和大脑神经环路等多个水平的生理学病变过程。目前尚不清楚抑郁症的病因学机理,对抑郁症的病理学进程的理解亦不完整。长期应激会使机体产生抑郁样的生理学病变,是抑郁症发病的重要诱因。研究长期应激导致的生理学病变过程能帮助我们理解和揭示抑郁症的病因病理机制。以往针对长期应激在神经环路水平所引起的病变的研究主要集中在内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex, mPFC)、海马、杏仁核等脑区,并取得了许多突破性进展,例如,长期应激会导致mPFC体积缩小及其神经元结构和功能的衰退,同时会导致杏仁核体积增大及其神经元结构和功能的异常增强。然而,目前几乎没有研究着眼于探索前额叶皮层的背外侧部分——前联合皮层(frontal association cortex, FrA)——在抑郁症的病因学原理和病理学进程中所起的作用。FrA在前额叶皮层中占有较大面积比例(约20%),并与mPFC和杏仁核具有直接神经连接,而且FrA参与了神经性精神障碍如痴呆症的病理学进程和条件性恐惧记忆的形成和巩固过程,证明FrA在情感和记忆等高级脑功能的实现中发挥着重要作用。长期应激是否会引起FrA神经结构的异常改变?FrA是否以及如何参与到抑郁症的病理学进程中?针对这些问题,本文采用小鼠长期社会击败应激模型(chronic social defeat stress, CSDS),结合开颅颅窗手术和活体双光子成像技术,对在大脑皮层第五层锥体神经元中特异性表达黄色荧光蛋白(yellow fluorescent protein, YFP)的Thy1-YFP H line转基因小鼠FrA第五层锥体神经元投射到浅层的顶端树突上的树突棘进行多次成像,追踪同一小鼠同一树突棘在不同时间点的命运,对比分析经历长期社会击败应激前后Thy1-YFP H line转基因小鼠FrA第五层锥体神经元顶端树突上的树突棘动态活动的变化情况,解析长期社会击败应激导致的FrA神经环路重构的信息和意义。本文的研究结果显示：通过定位注射逆向示踪染料CTB-647确定FrA的上游输入神经元的位置,FrA接受来自mPFC和杏仁核的直接神经投射,这与公认的神经连接信息一致；连续十天的长期社会击败应激引起小鼠产生持续的社会交互逃避和快感缺乏(糖水偏好程度降低)的抑郁样的行为；与此同时,长期社会击败应激引起小鼠FrA树突棘动态活动的异常改变并且对FrA神经环路构成产生持久性影响,具体表现为：FrA树突棘的新生率而非消亡率呈温和却显著性的降低,树突棘总量降低,但新生树突棘稳定性增强,存活率显著升高,新生树突棘对FrA神经环路的贡献率增大。长期社会击败应激导致FrA树突棘新生率的降低说明FrA神经环路的可塑性受长期应激的影响而减弱,减弱的FrA树突棘可塑性与抑郁样的行为伴随发生,提示我们FrA突触动态活动的改变可能为抑郁样的行为提供了神经结构基础。另一方面,经历长期社会击败应激后,FrA新生树突棘存活率升高并对FrA神经环路的贡献率增大,说明长期应激导致更多的新生稳定树突棘整合加入到FrA神经环路中,致使FrA神经环路连接发生重构,这种神经环路的重构与持续的抑郁样的行为伴随发生,提示我们长期应激导致的FrA神经环路重构可能为长期应激相关的有害性记忆提供了神经结构基础。