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背景:生活方式对于慢性肾脏疾病（CKD）的影响尚不明确,其作用方式可能与基因以及血糖、血压等因素有关。目的:我们拟首先分析生活方式对CKD的作用,然后探讨CKD的遗传易感性、血糖、血压是否影响生活方式对CKD的作用。方法:我们利用英国生物数据库的数据,通过机器学习算法light gradient boosting machine（light GBM）、Cox比例风险模型系统地比较了35种生活方式因素（包括饮食、运动、吸烟、饮酒等）对慢性肾脏病（Chronic kidney disease,CKD）风险的影响,并建立了CKD风险预测的生活方式评分。CKD定义为估计肾小球滤过率小于60ml/min·1.73m~2、慢性肾衰竭住院治疗、死于慢性肾衰竭或接受肾脏替代治疗。使用马尔科夫链蒙特卡罗法建立中介效应模型,使用UKB人群GWAS summary statistic data构建PRS模型,通过似然比检验分析生活方式评分与PRS之间的交互作用,限制立方样条分析不同PRS的生活方式评分与CKD的剂量反应关系。最后建立线性/广义线性混合模型分析CKD显著相关的SNP与生活方式之间的相关性。结果:基线纳入470778名参与者,中位随访时间11年,共有13555名参与者发生了CKD。利用Light GBM对生活方式进行重要性排序,结果显示排名前五的是身体质量指数（BMI）、步行时间、适度活动、剧烈活动和面包。健康的生活方式主要包括散步,全麦面包,适度的体育活动,燕麦和什锦麦片,评分分别为22、21、20、12和12。不健康的生活方式主要包括超重/肥胖、白面包、每天喝茶5杯以上、每天饮水4杯以上、饼干麦片,得分分别为-38,-21,-15,-13和-12。限制立方样条回归分析显示生活方式评分越高,CKD发生风险越低。生活方式评分小于-50、大于-50小于-5的参与者发生CKD的风险比评分为-5到5分的参与者分别升高43%和14%,而生活方式评分大于2小于50、大于50的参与者则分别降低19%和51%,C统计量为0.714（0.710,0.718）。收缩压和糖化血红蛋白的HR值分别为1.01（1.01,1.01）和1.17（1.17,1.18）。将收缩压四分位后,以最低分位作为参照,第二、三和最高分位分别增加6%、12%、33%的CKD风险,而将糖化血红蛋白小于6.5%作为参照,糖化血红蛋白在6.5%-7.0%和大于7.0%分别增加167%、275%的CKD发生风险。糖化血红蛋白是BMI、白面包、全麦面包、饼干麦片、什锦麦片、喝茶、饮水、生蔬菜、烹饪过的蔬菜、爬楼梯的频率等因素对CKD作用的部分中介,其发挥的中介效应分别占总效应的18.82%、11.79%、12.36%、18.40%、11.44%、6.92%、14.73%、6.31%,间接效应为-0.0795（-0.0831,-0.0761）、-0.0795（-0.0831,-0.0761）、-0.1475（-0.1631,-0.1315）、0.1951（0.1797,0.2098）、0.0078（0.0052,0.0104）、-0.0172（-0.02,-0.0143）、0.1115（0.0906,0.1333）,并且糖化血红蛋白对于燕麦片没有中介效应;收缩压是BMI、白面包、全麦面包、饼干麦片、什锦麦片、喝茶、饮水、生蔬菜、烹饪过的蔬菜、爬楼梯的频率等因素对CKD作用的部分中介,其发挥的中介效应分别占总效应的13.11%、9.91%、7.21%、9.15%、6.57%、4.09%、29.16%、14.49%、20.41%、11.56%,间接效应分别为-0.061（-0.065,-0.0573）、-0.155（-0.1691,-0.1405）、0.1075（0.0956,0.1188）、-0.0831（-0.099,-0.0675）、0.1197（0.1057,0.1339）、-0.0044（-0.0063,-0.0027）、0.0351（0.032,0.0382）、0.0168（0.0142,0.0193）、-0.0242（-0.0271,-0.0211）、0.2061（0.1822,0.2302）。此外,本研究分别在CKD合并糖尿病和CKD不合并糖尿病的人群中进行中介效应分析,结果与总CKD人群相似。PRS与CKD发生风险显著相关,校正年龄、性别、吸烟、受教育水平等因素后PRS可显著增加66%的CKD发生风险。将PRS四分位后,与最低分位的PRS为参照,第二、三分位和最高分位与CKD发生风险均显著相关。在多变量Cox比例风险模型中,第二、三分位和最高分位的PRS与最低分位相较而言可显著增加22%、45%、68%的CKD发生风险,风险比（Hazard ratio,HR）分别为1.22（1.16,1.29）、1.45（1.38,1.53）、1.68（1.59,1.76）。将生活方式评分四分位,最高分位作为参照,最低分位的生活方式评分与PRS呈负相关,相关系数为-0.0061（P＜0.0001）。而第二、三分位与PRS呈负相关但无统计学意义。使用似然比检验分析生活方式评分与PRS对CKD的相互作用,模型1自变量为生活方式评分+PRS,因变量为CKD;模型1自变量为生活方式评分×PRS,因变量为CKD。似然比检验卡方值为0.0004,P值为0.9832,无统计学意义。将PRS二分位后,高分位和低分位的人群生活方式评分均会降低CKD的发生风险。在高分位PRS的人群中,将生活方式评分四分位,以最低分位作为参照,第二、三分位和最高分位生活方式评分会降低19%、28%和56%的CKD风险,对应的HR值分别为0.81（0.75,0.86）、0.72（0.67,0.77）、0.44（0.41,0.49）。在低分位PRS的人群中,第二、三分位和最高分位生活方式评分的HR值分别为0.81（0.76,0.86）、0.64（0.61,0.69）、0.45（0.42,0.48）。接着,分别在PRS高分位和低分位的人群中以生活方式评分作为自变量对CKD进行样条回归,CKD发生风险随生活方式评分升高而降低,PRS高分位的人群发生CKD的风险始终高于PRS低分位的人群,但生活方式评分最低分位的人群发生CKD的风险较生活方式评分最高分位的人群受PRS影响更大。线性/广义线性混合模型分析显示rs6546869与什锦麦片正相关,beta值为0.0148,P值为0.0174;rs80282103与燕麦片beta值为0.0217,P值为0.0165,rs780093与燕麦片beta值为-0.0107,P值为0.0401;rs17730281与生蔬菜beta值为-0.0144,P值为0.0123;rs 75625374与烹饪过的蔬菜beta值为-0.0144,P值为0.0123;rs 7766720与烹饪过的蔬菜beta值为-0.0154,P值为0.0416;rs8101667与新鲜水果beta值为0.0081,P值为0.0282;rs79760705与新鲜水果beta值为0.0110,P值为0.0479;rs881858与BMI beta值为-0.0170,P值为0.0066。结论:生活方式评分越高,CKD风险越低。生活方式可能通过影响血糖、血压作用于CKD,而与CKD的遗传易感性关系不大。