癌症/睾丸抗原PASD1调控IL-6诱导的STAT3激活的分子机制及其在肿瘤发生中的作用

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研究表明,慢性炎症与癌症密切相关,而转录因子NF-κB和STAT3是连接炎症和肿瘤发生的两个关键转录因子。在肿瘤微环境中,炎性细胞分泌大量的炎症因子,如TNF-α、IL-6,激活NF-κB和STAT3。激活的NF-κB和STAT3诱导一系列促癌蛋白的表达,促进肿瘤的起始、促进和进展。NF-κB-IL-6-STAT3信号转导已被证实在慢性炎症介导的肿瘤发生中起着重要作用。在正常生理条件下,STAT3的激活在多个层面受到多种机制严格的调控。我们通过大规模系统筛选人源和鼠源共约13000个cDNA表达克隆寻找新的参与调控IL-6-STAT3信号通路的分子,并最终鉴定出能够调节STAT3活性的分子PASD1。PASD1是一个新发现的癌症/睾丸抗原,其生物学功能并不清楚。在我们的研究中,PASD1过量表达特异性激活STAT3并促进IL-6诱导的STAT3的激活;而下调PASD1内源基因的表达则显著抑制IL-6诱导的STAT3激活。接着我们发现,PASD1与STAT3在细胞核里相互作用并调节其磷酸化。PASD1过量表达显著增强IL-6诱导的STAT3磷酸化,而PASD1表达下调则明显抑制IL-6诱导的STAT3磷酸化。进一步的研究发现,PASD1通过与酪氨酸磷酸酶TC45竞争性结合STAT3,从而抑制TC45对STAT3的去磷酸化。随后,我们研究了PASD1在肿瘤发生中的作用。PASD1表达下调引起许多与肿瘤形成相关的STAT3靶基因的表达下调。相应地,PASD1表达下调抑制细胞的增殖、不依赖锚定的生长、迁移和肿瘤形成。综上,我们的研究表明,PASD1通过与TC45竞争结合STAT3,抑制TC45对STAT3的去磷酸化以维持STAT3的持续激活,从而正调控STAT3活性,促进肿瘤的发生。我们的研究还有尚未解答的问题,例如PASD1的正常生理功能还需要进一步研究。PASD1在精原细胞中表达,有可能参与精子的形成过程。其次,由于小鼠中没有PASD1的同源蛋白,我们无法利用肠炎相关癌的小鼠肿瘤模型验证PASD1在炎症相关的肿瘤形成中的作用。由于PASD1可以协同IL-6激活STAT3,因此,PASD1有可能在炎症相关的肿瘤形成中也发挥功能,但还需要进一步的验证。尽管对PASD1功能的全面认识还有待进一步的研究,我们的研究首次发现,PASD1通过促进STAT3的活性促进肿瘤的发生。我们的研究有助于了解STAT3活性调控的复杂过程和炎症与癌症恶性转化的分子机制,为抗肿瘤药物的设计提供新的策略。
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