盐酸羟哌吡酮(YL-0919)的抗抑郁效应和机制研究

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抑郁症是致病率和致残率最高的精神疾病之一,因其具有高发病、高自杀、高复发、高致残率,和低识别、低就诊、低治疗率成为严重的全球性公共卫生问题和突出社会问题。WHO预测,到2020年抑郁症将成为危害人类健康的第二大疾患。目前临床最为广泛的一线绝大多数抗抑郁药物,包括5-HT重摄取抑制剂(SSRIs,如氟西汀)、5-HT/NE双重重摄取抑制剂(SNRIs,如度洛西汀)等均存在起效延迟、有效率不高、导致性功能障碍和自杀倾向等较严重缺陷。近年来基于“优化的单胺策略”,5-HT1A受体部分激动和选择性的5-HT再摄取抑制双靶标抗抑郁药(serotonin partial agonist and reuptake inhibitors, SPARIs),因其具有强效、快速起效、潜在低自杀倾向等特点,以及不良反应(包括性功能障碍和体重增加等)发生率低的优势,己成为新型药物的代表方向。盐酸羟哌吡酮(YL-0919)是军事医学科学院毒物药物研究所正在研发的兼有5-HT1A部分激动和5-HT重摄取抑制双重靶标的1.1类抗抑郁专利新药,具有较强的新药研发前景,本研究旨在系统探讨其行为活性及靶标机制。目的:主要研究了兼有5-HT1A受体(5-HT1AR)激动和5-HT重摄取抑制双重活性抗抑郁新药YL-0919的活性特点及其靶标调节机制。方法:采用放射性配体竞争结合实验分别研究YL-0919与大鼠突触体蛋白中5-HT转运蛋白(SERT)和5-HT1A受体的亲合性以及受体选择性,并进一步制备含有SERT的大鼠突触体蛋白以及采用稳定表达人源SERT (hSERT)的HEK-293细胞系进行YL-0919对5-HT的重摄取抑制作用研究。分别采用小鼠悬尾和小鼠强迫游泳两个经典行为绝望模型评价新药YL-0919单次给药的抗抑郁活性,并采用相关5-HT受体阻断剂,明确YL-0919抗抑郁作用的相关受体。在小鼠获得性无助模型上评价YL-0919亚慢性给药的抗抑郁活性,在zero-迷宫、高架十字迷宫、Vogel电击冲突饮水、新奇抑制摄食行为模型中探讨单次或慢性给予大鼠YL-0919的抗焦虑活性。采用小鼠新奇抑制摄食、悬尾实验和强迫游泳实验对YL-0919和同靶标抗抑郁药维拉佐酮的抗焦虑、抗抑郁效果进行比较。在受体后机制研究中,首先在离体水平用竞争免疫荧光法检测YL-0919对正常大鼠前额皮层突触膜腺苷酸环化酶(AC)活性的影响。在整体水平,检测YL-0919长期给药后小鼠海马、前额皮层Foskolin激活的AC活性的变化。应用酶联免疫吸附法(ELISA)检测长期给药后小鼠海马PKA活性的变化,并在小鼠悬尾和小鼠强迫游泳模型上检测脑室注射选择性蛋白激酶A(PKA)抑制剂H-89对YL-0919抗抑郁活性的阻断作用。采用蛋白免疫印迹分析法(Western Blot)考察慢性给药YL-0919对小鼠海马BDNF、p-CREB、p-ERK表达的调控作用。结果:研究表明,YL-0919对SERT以及5-HT1A受体均具有高亲和力结合,Ki分别为0.72nM和0.19nM; YL-0919与NET(NE转运蛋白)和DAT (DA转运蛋白)的几乎没有亲和力。在大鼠前额皮层粗制突触体中,YL-0919强效抑制[3H]-5-HT的重摄取,ICso为1.78nM;在稳定表达人源SERT的HEK-293细胞系中,YL-0919同样对[3H]-5-HT的重摄取具有强效的抑制作用,IC50为1.93nM。并且YL-0919的5-HT重摄取抑制作用强于临床一线药物氟西汀和度洛西汀。YL-0919在浓度为10μM时对D3、D2、D4、D1、D5、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C、5HT5A、5-HT6、β1A、α1B、α2A、M1、M2、M3、M4、M5等19种受体无亲和力。这些结果提示YL-0919对5-HT1A和SERT具有高亲和力和高选择性结合,并且是强效的5-HT重摄取抑制剂。单次给予YL-0919(0.625-2.5mg/kg, i.g)能够剂量依赖的显著缩短小鼠悬尾和强迫游泳不动时间。使用5-HT1A受体阻断剂WAY-100635预处理能够完全阻断YL-0919(2.5mg/kg,i.g)的抗抑郁活性。而5-HT2受体拮抗剂米安色林、5-HT3受体拮抗剂曲匹西隆、α2肾上腺素受体拮抗剂育亨宾对YL-0919的抗抑郁活性无阻断作用。提示YL-0919急性给药具有抗抑郁作用,并且与激动5-HT1A受体有关,这与本实验室的其他研究一致。YL-0919亚慢性给药(1.25-5mg/kg, i.g)在第2-5天显著缩短获得性无助小鼠逃避潜伏期及减少逃避失败次数,表现出了显著的抗抑郁活性。单次或慢性给予大鼠YL-0919(0.625-2.5mg/kg,i.g)显著缩短新奇抑制摄食潜伏期、增加大鼠在zero-迷宫开臂的停留时间和进入开臂的次数、增加大鼠在高架十字迷宫进入开臂次数百分比和在开臂停留时间百分比、增加电击饮水次数,提示YL-0919单次或慢性给药具有抗焦虑作用。慢性给予YL-0919(0.625-2.5mg/kg, i.g.)和维拉佐酮(1-4mg/kg, i.g.)均可显著缩短新奇抑制摄食潜伏期,并都显著缩短小鼠悬尾、游泳不动时间,提示YL-0919和维拉佐酮抗抑郁、抗焦虑活性相当,但YL-0919的起效剂量较维拉佐酮小1-3倍。进一步的受体后机制研究发现,在离体水平YL-0919(10-9-10-5mol/L)与正常大鼠前额皮层突触膜孵育,在1-10μM浓度时可显著激活AC活性,表现出与阳性药氟西汀和丁螺环酮一致的作用。5-HT1A受体阻断剂WAY-100635能显著拮抗YL-0919对AC的激活作用。在整体水平,长期反复给予YL-0919(1.25-2.5mg/kg,i.g.)和维拉佐酮(4mg/kg, i.g.)均能增强小鼠海马、前额皮层forskolin激活的AC活性,同时增强小鼠海马PKA活性,并显著上调小鼠海马BDNF、p-CREB、 p-ERK的表达。进一步研究证实,脑室注射选择性PKA阻断剂H-89能完全阻断单次给予YL-0919(2.5mg/kg, i.g.)在小鼠悬尾和小鼠强迫游泳模型上的抗抑郁活性。这些结果提示激活5-HT1A受体,并增强cAMP-CREB信号通路的功能是YL-0919抗抑郁作用的重要机制之结论:YL-0919与SERT蛋白和5-HT1A受体蛋白具有高亲合活性并且这种结合具高选择性;YL-0919具有强效的5-HT重摄取抑制功能,并且强于一线药物氟西汀和度洛西汀;YL-0919单次、亚慢性或慢性给药在多种动物模型上,表现出显著的抗抑郁、抗焦虑作用;YL-0919具有与维拉佐酮相当的抗抑郁、抗焦虑活性,但起效剂量更低;激活5-HT1A受体功能,并增强前额皮层、海马cAMP-CREB信号通路功能,上调海马BDNF水平从而促进神经营养是YL-0919抗抑郁、抗焦虑活性的重要机制。
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