慢性粒细胞白血病（CML）是一种恶性血液系统性肿瘤,针对CML发病机制的第一代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂（TKI）—伊马替尼的出现,为患者带来了新的生机。然而,在随后治疗过程中,发现许多患者对伊马替尼产生耐药的现象,耐药性突变破坏了抑制剂与激酶的有效结合,使得患者往往很快失去对药物的最初反应并复发。随着Hedgehog信号通道在血液恶性肿瘤中的广泛研究,越来越多的证据表明,Hedgehog信号通道与CML的产生和发展有着密切的关联。在Bcr-Abl阳性的CML干细胞和祖母细胞中,Hedgehog基因信号通路被激活,其配体蛋白Smo可以作为抑制CML干细胞的药物靶标。鉴于Bcr-Abl和Smo蛋白与血液恶性肿瘤的密切关联,我们设计了一类以Smo/Bcr-Abl为靶点的双靶向抑制剂。多靶点药物较药物联用副作用小,且有望克服单靶点药物的耐药性问题,在提高药效和降低毒副作用方面具有明显的优势。通过前期研究发现Bcr-Abl激酶抑制剂尼洛替尼对Smo也表现出一定的活性,因此我们选择以尼洛替尼作为先导物,首先对现有尼洛替尼合成路线进行优化,设计了一条原料易得、操作简便的先导物尼洛替尼的合成路线;其次,在先导物尼洛替尼的基础上,结合已报道的Smo小分子抑制剂的分子结构,设计并合成了八个双靶向化合物;同时对合成的目标化合物进行活性测试,分别探究了化合物对Bcr-Abl激酶以及Hh信号通道和Smo蛋白的抑制活性。在这些化合物中,A3和C2对Bcr-Abl激酶显示出较好的抑制活性,化合物A3表现尤为突出,IC₅₀值为0.112μM,同时对Hh信号通道和Smo蛋白均有良好的抑制效果,IC₅₀分别为0.27μM、0.41μM。