近年来，随着计算机软件与硬件的不断发展，为很多学科的发展提供了很大支持。分子动力学模拟技术对于与蛋白质相关体系的研究日益受到广大研究学者的高度重视。借助分子动力学模拟的技术，一方面可以从原子层面上去观察蛋白质构象变化的整个过程，另一方面，也有助于我们更清晰的了解蛋白构象变化过程中的能量信息。蛋白质的结构容易受到很多因素的影响，例如某些小分子底物与蛋白质的结合、某些关键氨基酸残基的突变等。这些条件的改变，会导致蛋白质的结构发生变化。这种蛋白结构的变化，正是一些信号传导以及人类疾病发生的原因。本文中我们采用分子动力学模拟对几种重要蛋白（冈比亚按蚊Theta系谷胱甘肽硫转移酶，Aggst1-2、人类βII型类胰蛋白酶单体，hBTM以及细胞色素P4502E1，CYP2E1）的构象变化进行较为深入的研究。本文共分五个章节，第一章是绪论，介绍蛋白质结构以及生理特征、几种重要研究蛋白质相关体系的计算方法；第二章为理论基础与计算方法，包括本文所采用的分子力学、分子动力学涉及的理论的方法，以及其他分子对接方法和量子力学分子力学联用的方法（ONIOM, QM/MM）；第三至五章分别对于本论文所选择的三种重要蛋白质进行理论研究进行详细阐述。具体内容包括：1．冈比亚按蚊谷胱甘肽硫转移酶1-2的蛋白质模建以及分子动力学模拟的研究对于昆虫细胞溶质Theta系谷胱甘肽硫转移酶的研究鲜见报道，并且这种酶的生理作用尚不清楚。冈比亚按蚊谷胱甘肽硫转移酶（Aggst1-2）就属于这种谷胱甘肽硫转移酶。如果想对于Aggst1-2酶类进行详细的了解，需要有一个准确的结构。但是截至目前为止，实验上并没有结晶出Aggst1-2的晶体结构。本研究采用同源模建的方法，构建了Aggst1-2的三维结构，并且利用分子对接的方法得到了小分子配体与Aggst1-2的复合物结构。此外，我们还采用了分子动力学方法来研究复合物结构的构象变化并且结算了小分子配体与蛋白的相互结合自由能。分子动力学结果表明，在小分子配体结合到蛋白之后，蛋白的结构发生了变化，正是这种结构变化使得接下来的催化反应更易发生。在谷胱甘肽（GSH）的巯基与蛋白的Ser9的羟基之间，我们发现了一条比较重要的氢键，这条氢键在之前的实验文献中也有报道。我们在Phe204与小分子配体1-氯-2，4-二硝基苯（CDNB）之间监测到了π-π相互作用。这种相互作用起到了稳定小分子配体在活性位点中构象的重要作用。对于复合物结构的进一步自由能分解的计算分析揭示了GSH与CDNB之间存在着范德华作用力，这种作用力可能会在后续的亲核加成反应中起着重要作用。本研究工作为以后确定昆虫theta系细胞溶质谷胱甘肽硫转移酶的生理作用提供了一个很好的开端，并且也为以后的基于结构的Aggst1-2的抑制剂设计提供理论指导。2．人类βII型类胰蛋白酶单体的分子动力学模拟研究人类β型类胰蛋白酶，是一种存在于肥大细胞内具有胰蛋白酶类似活性的酶，同时也是一种治疗炎症与过敏症状相关疾病的重要治疗靶标蛋白。在稳定类胰蛋白酶结构以及维持其处于活性状态的方面，肝素分子被推断出起着重要的作用。截至目前位置，由于肝素-人类β型类胰蛋白酶复合物晶体结构的缺失，基于原子水平的肝素与人类β型类胰蛋白酶单体间的结构功能关系尚不清楚。为了解决这一问题，借助分子对接方法以及分子动力学模拟方法，我们对肝素分子与βII型类胰蛋白酶单体结构结合之后，所产生的确切效果进行了研究。分子动力学模拟的结果结合MM-GB/SA自由能计算表明，肝素分子稳定βII型类胰蛋白酶的主要方式是通过盐桥相互作用。平均非键相互作用方法（aNCI）是一种用来可视化研究体系内的非键相互作用的方法。本文采用aNCI方法来对体系内的盐桥相互作用进行可视化分析。借助于主成份分析（PCA）的方法，我们发现了位于βII型类胰蛋白酶单体结构核心区域的一段关键loop区域。位于这段loop区域上面的Arg188以及Asp189被证实在抑制剂分子0GX与肝素分子之间作为传导盐桥作用传递的媒介。在模拟中观测到存在于Asp189与0GX的P1基团之间的盐桥相互作用与实验上预测的结果相一致。这两个氨基酸残基对于P1基团的定位起到了重要的作用。我们的研究给出了肝素分子影响类胰蛋白酶单体的分子机制：通过盐桥相互作用，借助于关键loop区域的传导作用，对抑制剂分子的P1基团II进行精确的定位，从而到达影响类胰蛋白酶单体活性的目的。本文中给出的肝素与类胰蛋白酶单体的结合方式以及锚定的关键氨基酸残基可以对这种酶的抑制剂设计带来启发，同时也可以加深我们对炎症以及过敏相关疾病的了解。3．人类细胞色素P4502E1及其两个突变体对配体-受体相互作用的影响的理论研究细胞色素P4502E1家族酶是一种具有双重功能的单加氧酶。这种酶因为能够参与市场上6%的药物代谢而具有重要的作用。由于这类酶与酒精的消耗、糖尿病、肥胖症以及厌食症相关，从而引起了广泛的兴趣。关于这类酶，尽管有大量的与突变相关的实验数据，从原子水平上来解释这种酶的活性却缺陷鲜有报道。基于此目的，我们对CYP2E1酶的两个单点突变体N219D以及S366C从结构和功能方面来研究这两个突变体是如何影响酶的整体活性。本研究采用分子动力学模拟结合量子力学/分子力学（ONIOM）的计算方法，并且采用了非共价键相互作用分析方法（NCI）来对弱相互作用进行可视化。研究结果突出了苯丙氨酸207号残基的重要作用。这个氨基酸残基对于突变结构以及能量的变化均起着重要的作用。两个突变体酶活性的降低的分子机制为：在突变体体系中，苯丙氨酸207号的空间位置均发生了变化，空间位置发生变化后，这个残基与抑制剂吲哚分子形成了π-π相互作用。在这种作用的影响下，吲哚分子被拽离活性中心，从而使突变体酶活性降低。本研究工作，在分子动力学模拟结合量子力学/分子力学（ONIOM）计算的结果上，对于突变体致使酶活性降低给出了解释。此外，本研究工作得到的结论对于实验和理论研究均有重要意义，可为以后细胞色素P450酶类催化活性的研究提供理论支持。